糖皮質激素口服-滴鼻-鼻噴序貫治療嗜酸細胞增多型鼻息肉的臨床療效

洪超群，雷丁婷，吳德忠 ，陳騰放

（1.東陽市人民醫院，浙江 東陽 322100；2.麗水市中心醫院，浙江 麗水 323000）

慢性鼻-鼻竇炎是一種常見的耳鼻喉疾病，臨床可分為慢性鼻竇炎不伴鼻息肉和慢性鼻竇炎伴鼻息肉兩類[1]。慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉中又有一類為“嗜酸粒細胞增多型鼻息肉”，此類鼻息肉治療療效較差，臨床缺乏規范化的術后激素用藥方案，常規的糖皮質激素+鼻內鏡手術+術后鼻噴激素治療方案仍有一定的復發率[2]，需再次行鼻內鏡手術治療。本研究為嗜酸粒細胞增多型鼻息肉患者術后制定了糖皮質激素口服-滴鼻-鼻噴序貫治療方案，療效滿意，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇麗水市中心醫院2018年1月-2020年12月收治的嗜酸粒細胞增多型鼻息肉患者90例。納入標準：（1）符合慢性鼻-鼻竇炎臨床診斷標準[3]，有鼻塞癥狀，出現粘性或粘膿性鼻涕等，并經鼻內鏡檢查確診，且伴雙側鼻息肉；（2）根據日本難治性鼻竇炎流行病學調查研究協會（JESREC）評分[4]＞11 分，診斷為“嗜酸粒細胞增多型鼻息肉”；（3）符合功能性鼻內鏡手術適應證[3]；（4）經術后病理診斷為鼻息肉；（5）術后能積極配合治療及隨訪。排除標準：（1）術前1個月內使用過全身糖皮質激素治療或有糖皮質激素使用禁忌證；（2）對大環內酯類藥物過敏；（3）合并肝腎功能異常、心血管疾病、精神系統疾病以及惡性腫瘤。90例隨機分為常規組和序貫組，每組各45例。兩組一般資料比較差異均無統計學意義（P＞0.05），詳見表1。本研究通過本院倫理委員會審批通過且患者知情同意。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法 兩組均由同一名醫生行功能性鼻內鏡手術治療。手術方法：全身麻醉后于鼻腔鉤突前下緣作一弧形切口，剝離切除鉤突，暴露各組篩竇與鼻腔側面，依據病情進行差異性的功能性鼻竇手術，并切除周圍病變組織。所有患者術前2天口服甲潑尼龍（天津天藥藥業股份有限公司，國藥準字 H20020224），0.5mg/（kg·d）。術后口服克拉霉素（浙江國邦藥業有限公司，國藥準字H20058720），250mg/次，2次/d，共4天。術后第3天采用生理鹽水鼻腔沖洗，2次/d，持續24周。（1）常規組。行鼻內鏡手術后采用糖皮質激素口服-鼻噴的常規方案：術后口服甲潑尼龍 2 周，0.5mg/（kg·d），1 周后逐漸減量。同時采用布地奈德鼻噴霧劑（健喬信元醫藥生技股份有限公司生產，國藥準字HC20181007）噴鼻12周，每鼻孔1噴/次，早晚各1次。（2）序貫組。行鼻內鏡手術后采用糖皮質激素口服-滴鼻-鼻噴的序貫治療方案：術后口服甲潑尼龍2周（同上），同時采用布地奈德混懸液（澳大利亞阿斯利康公司，注冊證號 H20140475）滴鼻，每側0.5mg/次，2次/d，4周后用布地奈德鼻噴霧劑噴鼻8周（同上）。于術后第 2、6、14周隨訪，觀察藥物不良反應并及時處理。

1.3 觀察指標 （1）短期療效[3]。比較兩組治療14周后的療效，分為完全控制、部分控制以及未控制。完全控制：癥狀完全消退，VAS評分[3]0分，內鏡下竇口開放良好，竇腔黏膜水腫消失，無粘性或粘膿性分泌物上皮化良好。部分控制：癥狀未完全消退但改善明顯，VAS評分降低≥3分，內鏡下竇腔黏膜部分區域水腫、肥厚或肉芽組織形成，有少量粘性或粘膿性分泌物。未控制：癥狀無改善或無明顯改善，VAS評分降低＜3分，內鏡下竇腔黏膜充血水腫，息肉組織形成或結締組織增生，較廣泛粘連，竇口狹窄或閉鎖，有粘性或粘膿性分泌物。（2）臨床癥狀評分。采用VAS評分[4]評定各項臨床癥狀，癥狀包含鼻塞、流粘（膿）性鼻涕、頭面部脹悶感以及嗅覺喪失4項內容，每項10分，其中0-3分為輕度，＞3-7 分為中度，＞7-10 分為重度；（3）組織嗜酸粒細胞含量。取鼻息肉標本固定于4%甲醛溶液中石蠟包埋、切片，經HE染色后在400倍視野下計數嗜酸粒細胞，由2名專業人員單盲讀取10個視野，計算嗜酸粒細胞百分比和絕對值。（4）炎性因子與皮質醇。采用酶聯免疫吸附試驗測定各炎性因子，包括超敏C反應蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IL-4以及IL-5水平；取晨起空腹靜脈血，采用放射免疫試劑盒進行測定血清皮質醇。

1.4 統計學處理 采用SPSS 23.0軟件進行數據統計，符合正態分布的計量資料用（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料用百分率表示，采用χ2檢驗；等級資料行非參數檢驗。

2 結果

2.1 短期療效 兩組完全控制、部分控制和未控制的分布差異有統計學意義（P＜0.05），且序貫組完全控制率高于常規組，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組治療后短期療效比較[n（%）]

2.2 臨床癥狀評分 治療前，兩組各臨床癥狀評分差異無統計學意義（P＞0.05），治療后序貫組各項臨床癥狀評分均低于常規組，差異有統計學意義（P＜0.05）。 詳見表 3。

表3 兩組治療前后臨床癥狀評分（±s，分）

表3 兩組治療前后臨床癥狀評分（±s，分）

與常規組比較*P＜0.05

鼻塞 流粘（膿）性鼻涕 頭面部脹悶感 嗅覺喪失術前 治療后 術前 治療后 術前 治療后 術前 治療后常規組 45 8.10±2.28 2.72±0.86 7.98±2.50 3.38±1.05 7.68±2.11 2.63±0.55 8.27±2.45 3.30±0.96序貫組 45 8.15±2.19 1.94±0.59* 8.03±2.61 2.59±0.83* 7.72±2.04 1.47±0.42* 8.20±2.38 2.23±0.70*組別 n images/BZ_74_950_2896_980_2957.pngimages/BZ_74_1375_2896_1405_2957.pngimages/BZ_74_1789_2896_1810_2957.png

2.3 組織嗜酸粒細胞含量 治療前，兩組組織嗜酸粒細胞含量（百分比和絕對值）差異均無統計學意義（P＞0.05），治療后，序貫組組織嗜酸粒細胞百分比和絕對值均少于常規組，差異有統計學意義（P＜0.05）。 詳見表 4。

表4 兩組治療前后組織嗜酸粒細胞含量比較（±s）

表4 兩組治療前后組織嗜酸粒細胞含量比較（±s）

與常規組比較*P＜0.05

百分比（%） 絕對值（×109/L）術前 治療后 術前 治療后常規組 45 71.28±26.39 5.36±1.33 76.49±24.32 9.35±2.53序貫組 45 71.19±26.12 3.59±1.19*76.18±23.79 5.06±1.49*組別 n images/BZ_75_789_877_807_936.png

2.4 炎性因子與皮質醇 治療前，兩組血清各炎性因子及皮質醇水平差異均無統計學意義（P＞0.05），治療后序貫組血清炎性因子水平均低于常規組，差異有統計學意義（P＜0.05），兩組皮質醇水平差異無統計學意義（P>0.05）。詳見表5。

表5 兩組治療前后血清炎性因子與皮質醇水平（±s）

表5 兩組治療前后血清炎性因子與皮質醇水平（±s）

與常規組比較*P＜0.05

hs-CRP（mg/L） TNF-α（ng/L） IL-4（ng/mL） IL-5（ng/mL） 皮質醇（μg/dL）術前 治療后 術前 治療后 術前 治療后 術前 治療后 術前 治療后常規組 45 17.07±3.45 5.35±1.50 25.17±12.59 5.99±2.01 1.41±0.39 0.32±0.10 4.89±1.24 1.23±0.37 17.31±4.60 16.83±4.31序貫組 45 16.86±3.21 4.12±1.27*25.10±12.24 3.27±1.58* 1.39±0.34 0.20±0.06* 4.91±1.30 0.96±0.18*17.27±4.53 16.79±4.24組別 n images/BZ_75_777_2939_800_2985.pngimages/BZ_75_1140_2939_1163_2985.pngimages/BZ_75_1494_2939_1517_2985.pngimages/BZ_75_1844_2939_1864_2985.png

3 討論

目前，臨床中常用的嗜酸粒細胞增多型鼻息肉術后糖皮質激素的給藥途徑主要為口服、霧化吸入以及噴鼻三種。口服糖皮質激素會對機體下丘腦-垂體-腎上腺軸形成抑制，不良反應較多，不宜長期使用[4]。鼻噴糖皮質激素對控制臨床癥狀具有一定效果且不良反應較少，但已有研究證實[5]，其短期內無法明顯改善患者頭面部脹痛、呼出氣一氧化氮的癥狀及內鏡息肉評分，因此短期療效不明顯，從而導致依從性較低。而鼻部霧化吸入糖皮質激素比鼻噴糖皮質激素的效果好，鼻黏膜吸收率較高，可有效改善嗜酸性粒細胞浸潤情況[6]，但需用專業設備行霧化治療，較難推廣。

糖皮質激素受體廣泛表達于鼻黏膜上皮細胞，而上皮細胞覆蓋于鼻腔、鼻竇黏膜表面，是鼻黏膜局部最主要的細胞類型，給予糖皮質局部使用（如鼻噴、霧化等）有助于鼻黏膜上皮細胞與藥物充分接觸，促進粘液纖毛清除系統的恢復[7]。既往嗜酸粒細胞增多型鼻息肉患者術后口服糖皮質激素治療2周后即開始轉為鼻噴治療，但鼻噴由于劑量小等原因可能不利于短期效果鞏固及癥狀控制[5]，與此相比，滴鼻的方式可以加大藥物劑量，治療效果可能更佳。本研究序貫組先口服糖皮質激素2周，待臨床癥狀基本穩定、病情改善后再轉為小劑量的布地奈德鼻噴劑噴鼻持續鞏固治療，以達到提高治療效果的目的。結果發現，序貫組治療14周后的短期療效明顯優于常規組，各項臨床癥狀評分均明顯低于常規組（P＜0.05），說明該治療方案更有助于短期內臨床癥狀的控制。

嗜酸性粒細胞數量與嗜酸粒細胞增多型鼻息肉預后有密切聯系。既往學者研究發現，布地奈德混懸液可快速有效抑制嗜酸粒細胞活動，降低局部趨化與轉移風險[7]。李志勇等[8]也報道，鼻息肉術后采用地奈德混懸液滴鼻治療3周，除了機體嗜酸粒細胞水平明顯降低外，IL-4及IL-5水平也出現了明顯降低的趨勢，初步證實地奈德混懸液滴鼻對減輕機體炎癥反應的效果更佳。本研究序貫組術后先口服甲潑尼龍2周，再轉為布地奈德混懸液滴鼻4周，最后采用鼻噴治療，其目的在于先通過滴鼻的方式最大程度地控制嗜酸性粒細胞的數量，以降低炎癥反應導致的復發風險。本文序貫組術后組織嗜酸粒細胞百分比和絕對值均明顯小于常規組（P＜0.05），且各項血清炎性因子水平明顯低于常規組（P＜0.05），提示序貫組的治療方案更有助于改善機體炎癥狀態，與上述學者報道一致。

本研究使用的糖皮質激素布地奈德具有局部高效抗炎效用，使用期間需要對相關藥物不良反應進行密切監測。有學者研究證實[9]，當外源性糖皮質激素攝入人體后，能夠反饋性調節下丘腦-垂體-腎上腺軸分泌促腎上腺皮質激素（ACTH）、促皮質素釋放激素（CRH），導致內源性皮質醇的分泌及合成減少，嚴重時還會繼發腎上腺皮質功能減退癥，有可能對患者生命安全造成極大威脅。本文治療后兩組血清皮質醇水平差異無統計學意義，提示糖皮質激素口服（甲潑尼龍）-滴鼻（布地奈德）-鼻噴（布地奈德）的序貫治療方案因布地奈德的用藥劑量小（2mg/d）[10]、療程較短，不會明顯抑制嗜酸粒細胞增多型鼻息肉患者的腎上腺皮質功能，保證了其治療的安全性。

綜上所述，糖皮質激素口服-滴鼻-鼻噴序貫治療能夠提高嗜酸粒細胞增多型鼻息肉的臨床療效，改善預后。