最新藥物涂層球囊專家共識解讀

劉德敏，馬雅楠，谷國強

(河北醫科大學第二醫院心內科，河北 石家莊 050000)

研究已發現，支架內再狹窄(in-stent restenosis，ISR)在使用金屬裸支架(bare metal stent，BMS)進行介入治療后發生率較高，而在遠期靶病變血運重建方面BMS也并不理想[1]。21世紀初，面對BMS的上述缺點，藥物洗脫支架(drug-eluting stent，DES)的問世極大地彌補了BMS的不足[1]。然而，DES在臨床應用過程中仍然存在局限性，如藥物遞送效率低，延遲的內皮化和晚期的支架內血栓形成等[2-3]。雖然在第二代DES中，上述問題有所改善，但在小血管疾病、支架內在狹窄和分叉病變中，其應用仍然受到明顯限制[4]。在應用藥物涂層球囊(drug coated balloon,DCB)時，脂溶性藥物可經DCB被迅速輸送到血管壁，從而達到“介入無植入”的臨床效果。借此，DCB在冠狀動脈介入治療中的地位和重要性也日益提升。目前來看，在治療支架內再狹窄以及小血管病變領域，DCB已成為首選治療方案[5]。對早期臨床應用結果的分析顯示，一方面，DCB在抑制血管內皮增生方面效果顯著，從而有效地降低了再狹窄的發生；另一方面，DCB的使用過程中可達到體內不留金屬殘余物的目的。2020年6月，國際DCB專家委員會最新達成的《藥物涂層球囊治療冠心病最新專家共識》(簡稱共識[5])發布于《美國心臟病學會雜志：心血管介入》(JACC:Cardiovascular Interventions)，對既往建議進行了更新。本文將在解讀共識的基礎上，著重介紹冠狀動脈原位Denovo病變治療中DCB使用的相關臨床經驗，以期為臨床上對DCB的使用進行決策和制定相關術式時提供參考，最終提高冠狀動脈介入治療的成功率，減少相關并發癥的產生。

1 DCB在冠狀動脈原位(Denovo)病變中的應用

1.1大血管病變 目前來看，在治療冠狀動脈大血管病變方面，DCB的臨床研究數據仍較為有限。最近的一項回顧性分析研究表明，DCB血管成形術用于治療大血管(直徑≥2.8 mm)病變與小血管病變同樣安全有效，即單純DCB治療的策略在大血管病變的干預中也是可行的[6]。已有多項研究表明，通過比較支架內晚期管腔丟失以及靶病變的血運重建率，“DCB only”策略在治療大血管病變的有效性和安全性方面已可媲美DES[7-8]。而與新一代DES相比，DCB治療具有相似的靶病變再狹窄風險，其血栓形成的風險也更低[9]。因此，在無支架治療方案中，DCB則有望在冠狀動脈大血管病變介入治療中發揮重要作用。

1.2分叉病變 冠狀動脈分叉病變被認為是支架失敗的高危因素[10]，對心臟介入病學專家也是一個極大的挑戰。研究表明，分叉處植入兩枚或更多的支架往往與ISR和血栓形成風險增加有關[11]。對于大多數的分叉病變，最新的歐洲心臟病學會指南推薦首選主支(main branch,MB)支架和臨時邊支(side branch,SB)支架[12]。共識指出治療分叉病變的DCB策略有2種：①DCB應用于SB及DES應用于MB；②DCB同時應用于MB和SB。最近的前瞻性試驗表明，在中、大管徑(直徑介于2～4 mm)MB血管中使用DCB時，DCB療效不如DES。而單純DCB介入治療新生SB分叉病變的再狹窄率較低，即使治療過程出現遺留的夾層，在幾個月后大多愈合，并未影響手術遠期預后[13]。以上數據表明DCB在治療SB分叉病變時具有較高的安全性和有效性[14-15]。最近，POT-side及DCB-POT作為新技術治療真分叉病變被證明是有效的[16]，主要優勢體現在可以在不損傷分叉的幾何形狀的情況下減少邊支再狹窄，并且易于必要時進行臨時支架植入。

據目前已有研究來看，ISR接受DCB治療的臨床證據較多。而且，目前已有充分的臨床證據表明，小血管病變、分叉病變在冠狀動脈原位Denovo病變中有重要作用。雖然DCB作為治療分叉病變的最佳策略和作用尚未完全確定，但DCB治療分叉病變(尤其是SB病變)已顯現出良好的影像效果和臨床療效，因此對于其臨床應用價值，更多的隨機試驗的數據仍被有待提供。

2 DCB的應用技巧推薦流程

2.1DCB的選擇 從現階段情況來看，以其所應用的藥物不同性質作為其分類標準，可將現有的DCB產品大致劃分為紫杉醇(paclitaxel)DCB、西羅莫司(sirolimus)DCB和佐他莫司(zotarolimus)DCB。雖然國外的DCB產品種類繁多，國內對DCB的使用僅限于紫杉醇DCB一種。而根據Katsanos等[17]的Meta分析顯示，紫杉醇組2年內全因死亡率顯著高于對照組(死亡風險為7.2%vs.3.8%)，5年內的全因死亡率則進一步增加，因此關于紫杉醇長期安全性的爭議已經引起了專家們對其安全性的廣泛討論。共識指出，DCB的治療效果在很大程度上依賴于藥物、賦形劑和包衣過程之間的相互作用。這些因素之間的相互作用會影響DCB治療后的藥代動力學、轉運效率、組織滯留和隨后的臨床結果。紫杉醇因其良好的組織攝取和在血管壁的長期滯留，在目前仍被視為DCB的首選藥物。盡管西羅莫司被認為是“更安全的”，但由于其脂溶性較差，導致靶部位的組織吸收較慢。不僅如此，在沒有保護層的情況下，西羅莫司可以迅速擴散到毛細血管床和周圍組織，影響其療效。

2.2病變部位的準備 根據德國心肺和血液研究所(National Heart,Lung,and Blood Institute，NHLBI)的分類，A型和B型夾層的發病率和病死率沒有增加。然而，C～F型夾層會導致單獨球囊血管成形術后短期和長期并發癥的顯著增加[18]。病變準備的主要目標是避免C～F型夾層，并促進藥物的輸送。利用半順應球囊的傳統血管成形術是最簡單的病變準備，在使用時要求球囊與血管的比值為0.8～1.0，充氣壓力高于命名壓力。而非順應性高壓球囊、切割球囊，或者旋磨術則適用于更復雜的病變中。此外，血管內成像，如血管內超聲(intravascular ultrasound,IVUS)、光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)或冠狀動脈血流儲備分數(fractional flow reserve，FFR)也可用于更復雜的病變中[19]。

在治療冠狀動脈病變的過程中，使用DCB治療最重要的做到精準釋放。共識中指出,在合并鈣化病變、扭曲病變以及血管遠端病變等情況下，要力求做到精準到達預擴張位置，而在必要的情況下如果對增強支撐力有要求，也可以選擇雙導絲或延長導絲。此外，若因遭遇扭曲、鈣化或成角的情況導致DCB不能一次到位，并不建議重復多次使用同一球囊。在預處理病變時，建議首選半順應性球囊，而對于擴張效果不理想的情況，也可使用非順應性球囊，而對于切割球囊、棘突球囊，可根據病變的特點和性質進行酌情選擇。對于程度較重且長度較長的鈣化病變、旋磨等技術也不失為一種選擇。

2.3腔內影像對DCB植入過程的指導 共識表示，相比于傳統造影來說，腔內影像的優勢更為突出。在輔助DCB的“介入無植入”方面，腔內影像在以下幾個方面發揮作用：①明確病變的性質、范圍、長度；②選擇預處理的策略，指導術者選擇普通球囊或切割球囊，為術者對旋磨、激光等手段的選擇提供參考；無法通過造影對預處理后是否適用DCB的情況進行評估的可通過腔內影像評估；③對使用DCB治療后出現的夾層進行評估以確定是否需要處理。目前主流觀點認為，在識別血管病變風險的敏感性方面，腔內影像顯著高于傳統冠狀動脈造影。目前來看，盡管國際上大樣本的臨床RCT研究相對不足，但根據小樣本的觀察性，研究腔內影像學對指導DCB治療仍具有一定的臨床意義。

2.4FFR引導下的血管成形術 對于血管功能的評估，新的共識指出FFR更加適合，對于最佳FFR臨界值，既往研究建議選擇0.85，甚至0.75[20]。鑒于理想FFR閾值仍未有定論，本共識采取了折中的方案，即FFR為0.80作為臨界值[5,21-22]。

3 不同臨床狀態下的DCB使用推薦及術后藥物方案

3.1糖尿病 研究發現，患有糖尿病的患者占到了接受冠狀動脈血管重建術患者的25%。該類患者小血管病變多見，使介入手術難度較大，ISR及不良心血管事件發生率較高，預后往往不佳[23-25]。由于DCB釋放藥物更均勻，避免了DES由于裂縫和涂層不均勻分布從而引起的血小板聚集、炎癥和ISR等現象[26]。因此，在這些類型的病變中，DCB可能是DES的替代治療。對于合并2型糖尿病的老年患者來說，其小血管病變程度重、進展快。鑒于此，在該群體中，DCB的療效優勢得到放大。一項大型多中心隨機對照試驗證實[27]，DCB在1年后的聯合臨床終點方面與第二代DES相比并不遜色。甚至，BASKET-SMALL 2的長期臨床試驗結果也表明，在最初干預后2～5年，DCB可以顯示出比永久植入支架更長期的益處[28]。對于病變小(直徑<2.5 mm)而長(長度>20.0 mm)的病變，稱之為彌漫性病變。Basavarajaiah等[29]的研究進一步證實，對于彌漫性病變患者，BCD有更好的療效。然而，在以上研究中，其比較對象多以BMS為輔助，或以普通球囊擴張為主，其研究結果仍需更多臨床研究數據和亞組分析證據的支持。

3.2高出血風險患者 盡管DES治療后再狹窄率已降至每年不到5%，但介入治療后1～3次出血仍然是高出血風險患者面臨的一個重要臨床問題。對于具備以下特殊情況的患者，如既往有大量出血史、合并多發性血液病、胃潰瘍、嚴重的腎功能衰竭、正在使用口服抗凝藥物或近期有外科手術史、心房顫動、近期行人工心臟瓣膜置換術等[30]，均屬于高出血風險行列，上述患者PCI術后第1年出現出血并發癥的概率為25%～40%[31]。研究表明，PCI術后出血可造成1年病死率增加7倍[32]。為降低術后出血并發癥的發生，應縮短雙聯抗血小板藥物治療(dual antiplatelet therapy，DAPT)的時程。

目前來看，雖然使用DES可縮短PCI術后DAPT的治療持續時間，但與支架植入術相比，僅使用DCB的PCI術后急性血管血栓風險更低，僅為0.2%。DEBUT試驗進一步證實，在高危出血患者中，相比DES而言，DCB的使用更為合適。共識中指出，原發病變中僅使用DCB治療的患者DAPT持續時間為4周[32-33]，并未增加事件發生率。但在使用DCB 4周內仍需堅持雙重抗血小板的治療。

3.3急性冠狀動脈綜合征 DCB在STEMI患者中良好的治療效果已在REVELATION最新的研究結果中得到證實[34]。結果顯示，在STEMI的情況下，DCB策略在9個月評估的FFR及臨床療效方面不遜于DES，甚至在維持冠狀動脈血管運動反應以及維持血管幾何形狀方面，DCB與DES相比是存在優勢的。此外，單純使用DCB在STEMI患者中的療效也在Ho等[35]的研究中得到肯定。共識中強調，是否應用DCB的要根據病變預處理后的冠狀動脈情況決定，目前應用最廣泛的標準是冠狀動脈殘余狹窄<30%，無C級以上嚴重夾層存在，TIMI血流3級[36]。倘若對急性心肌梗死相關病變進行預處理后可達到上述標準，DCB治療至少可替代支架植入而成為一種治療選擇。Vos等[34]研究指出，當患者處于年輕且非鈣化病變、合并糖尿病和(或)由于非典型斑塊破裂導致STEMI的情況下，DCB尤為適用。

共識中還指出，DCB的使用對于有明確血栓征象的患者來說并非首選。此外，DCB在患者合并罪犯病變的情況下，療效也并不盡如人意，如合并巨大斑塊，或者是斑塊存在嚴重鈣化等。目前來看，和DCB相比，DES仍是STEMI患者的主要治療手段，而使用DCB進行治療仍需注意患者及病變的可適性。

4 展 望

目前可用的大多數DCB涂層均為紫杉醇，而到目前為止還沒有發現紫杉醇的真正替代品。研究發現，以雷帕霉素類(如佐他莫司和西羅莫司)為藥物涂層的DCB結合納米技術可延長DCB的療效維持時間，而研發耐久性更佳的藥物涂層技術也是未來DCB發展的重點。在治療效果方面，DCB同樣依賴于生理學和腔內影像的輔助。目前來看，在冠狀動脈Denovo病變方面，DCB治療的應用研究相對較少。而注冊和觀察性研究是DCB治療研究的主要領域。由于研究樣本數量較少，隨訪時間較短等原因，在完全取代DES而成為主流手段方面，DCB仍需要更深入的臨床試驗數據支持。然而，作為介入治療手段的新選擇，與傳統介入治療手段相比，DCB在許多人群中具有改善預后的潛力。相信隨著研究的不斷深入，循證醫學證據的增多，DCB在臨床治療中的地位將有大幅提升。