子宮內(nèi)膜功能調(diào)節(jié)中雄激素的臨床研究

曹 倩

天津和平新世紀(jì)婦兒醫(yī)院婦產(chǎn)科，天津 300000

子宮內(nèi)膜是形成子宮內(nèi)壁的一層結(jié)構(gòu)，對于雌激素、孕激素均具有一定反應(yīng)，會因女性性周期變化而發(fā)生明顯改變［1］。在子宮內(nèi)膜中具有大量間質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞及分泌性上皮包圍的腺體。在育齡期，女性高水平激素通常由卵巢、腎上腺產(chǎn)生，而且腎上腺分泌激素水平較為穩(wěn)定，但是卵巢分泌激素往往具有一定的周期性，主要是因卵泡生長、排卵后黃體產(chǎn)生而造成的。排卵后，孕激素含量明顯上升，子宮內(nèi)膜發(fā)生蛻膜樣變，而且會分泌大量生長因子與細(xì)胞因子，可使子宮內(nèi)膜血管得以重塑，在此時，子宮內(nèi)膜可呈現(xiàn)出較高的容受性，由此使得胚胎植入較為順利。在此過程中，子宮內(nèi)膜蛻膜樣變、重塑、容受性等均受到多種因素的影響，雌孕激素在發(fā)揮作用的同時，子宮會形成類固醇激素，特別是雄激素，在其中發(fā)揮了重要調(diào)節(jié)作用。

1 女性雄激素

女性機(jī)體中的雄激素除了外周組織轉(zhuǎn)化外，70%～85%源自卵巢，10%～15%源自腎上腺［2］。雄激素類別主要有睪酮、雄酮、二氫睪酮等，睪酮在機(jī)體中含量最多，二氫睪酮是具有最高生物活性的一種雄激素。整個月經(jīng)周期，雄激素具有一定的穩(wěn)定性。當(dāng)女性絕經(jīng)之后，雌激素會快速降低。睪酮可于組織內(nèi)轉(zhuǎn)化成二氫睪酮，可通過芳香化酶轉(zhuǎn)化為雌二醇。雄激素可與雄激素受體（AR）進(jìn)行結(jié)合，并由此對組織發(fā)揮生物學(xué)作用［3］。在整個月經(jīng)周期內(nèi)，卵巢均可產(chǎn)生雄激素，主要為雄烯二酮（A4）、睪酮，而且分泌峰值可與卵泡成熟度保持一致性，而且在排卵后會明顯降低。在血液內(nèi)，雙氫睪酮（DHT）含量較低，有可能是因其在靶組織內(nèi)發(fā)揮作用時，參與到了局部代謝過程中。當(dāng)子宮內(nèi)膜出現(xiàn)病變時，內(nèi)膜雄激素往往會發(fā)生明顯改變。雄激素受體（AR）在基底層、功能層基質(zhì)成纖維細(xì)胞內(nèi)具有顯著表達(dá)，在增殖期出現(xiàn)明顯表達(dá)，分泌期則出現(xiàn)表達(dá)降低現(xiàn)象，在月經(jīng)期，子宮內(nèi)膜表達(dá)明顯上升。孫丹丹等［4］研究顯示，子宮內(nèi)膜細(xì)胞一般具有雄激素受體（AR）表達(dá)，雖然AR在正常子宮內(nèi)膜、不典型增生子宮內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜癌組織中的陽性表達(dá)無明顯差異性，但子宮內(nèi)膜癌中的AR表達(dá)會伴隨FIGO分期、組織病理分級發(fā)生明顯改變。子宮內(nèi)膜為雄激素發(fā)揮作用的重要靶器官。雄激素對于子宮內(nèi)膜局部合成具有重要影響，而且可經(jīng)自分泌機(jī)制產(chǎn)生特殊的生物信號。雄激素是雌激素的前體，對于子宮內(nèi)膜功能具有明顯調(diào)節(jié)作用。雄激素含量上升，可使雌激素外周轉(zhuǎn)化得到較多底物，對于子宮內(nèi)膜雌激素含量上升具有明顯促進(jìn)作用。雄激素與AR對于子宮內(nèi)膜細(xì)胞分化具有顯著的決定性作用。雄激素能可使子宮內(nèi)膜功能得到有效調(diào)節(jié)，子宮內(nèi)膜的雄激素代謝酶不論是表達(dá)還是活性，均有可能使得功能調(diào)節(jié)受到顯著影響。

2 子宮內(nèi)膜增殖

雄激素可有效抗子宮內(nèi)膜增殖。子宮內(nèi)膜在增殖期時，雄激素對于其細(xì)胞增殖、運(yùn)動具有明顯調(diào)節(jié)作用。抗孕激素可對子宮內(nèi)膜形成抗增殖效果，而且基質(zhì)、上皮細(xì)胞會有AR表達(dá)顯著上升的情況。也可說，雄激素可經(jīng)AR依賴對子宮內(nèi)膜生長產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。高雄激素血癥可明顯增加子宮內(nèi)膜厚度，導(dǎo)致卵巢體積明顯增大。為了有效控制子宮內(nèi)膜過度增殖，有效控制高雄激素具有重要意義。例如仇燕霞［5］在研究中對85例高雄激素血癥進(jìn)行治療，通過達(dá)英-35治療，治療前患者子宮內(nèi)膜厚度為（0.91±0.32）cm，治療后為（0.46±0.18）cm；治療前患者左側(cè)卵巢體積為（13.3±7.3）cm3，治療后為（7.3±5.7）cm3；治療前患者右側(cè)卵巢體積為（12.6±4.5）cm3，治療后為（6.1±4.1）cm3。治療后，患者子宮內(nèi)膜厚度、卵巢體積均明顯減少。由此表明，對患者雄激素水平進(jìn)行調(diào)整，可使子宮內(nèi)膜得到一定改善。

3 子宮內(nèi)膜蛻膜化

蛻膜組織指子宮內(nèi)膜間質(zhì)因蛻膜化因子而受到刺激，出現(xiàn)增殖、再分化，從而產(chǎn)生的特殊組織類型，在妊娠建立、維持中發(fā)揮了重要作用。在子宮排卵后，孕激素含量明顯上升，子宮內(nèi)膜蛻膜化是由增生期往分泌期進(jìn)行變換的一個階段。蛻膜化包括兩個方面，由狹義方面來講，蛻膜化是子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)大量增值分化現(xiàn)象，可形成蛻膜級細(xì)胞；由廣義方面來講，蛻膜化在刺激基礎(chǔ)上，還包括內(nèi)膜腺上皮分泌水平上升，螺旋動脈顯著充血，局部免疫細(xì)胞大量聚集，而且出現(xiàn)細(xì)胞外基質(zhì)成分顯著變化的情況。此過程具有高度復(fù)雜性。蛻膜化過程具有較為顯著的分子特征，會有一整套基因出現(xiàn)顯著表達(dá)情況。子宮內(nèi)膜在蛻膜、蛻膜功能方面是否能夠正常表達(dá)，對于胚胎著床、妊娠、分娩等具有重要意義。蛻膜生長、退化、調(diào)控的有效性，可使胚胎著床、生育得到有效調(diào)節(jié)［6］。在正常月經(jīng)周期均有蛻膜化產(chǎn)生，會使子宮內(nèi)膜發(fā)生轉(zhuǎn)錄改變，對于內(nèi)膜容受性、著床具有顯著影響。蛻膜局部具有大量免疫細(xì)胞,各類免疫細(xì)胞含量、作用改變對于妊娠維持、發(fā)展具有明顯影響［7］。蛻膜化失敗，通常與低生育、不育具有一定關(guān)系，而且與妊娠期疾病具有明顯關(guān)系，利于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、子癇前期等［8］。子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞蛻膜化中，睪酮具有明顯作用，可使ESC分化為多角形的細(xì)胞，對其分裂增生具有明顯促進(jìn)作用，而且能夠有效調(diào)節(jié)蛻膜細(xì)胞凋亡。睪酮、雄激素對于子宮內(nèi)膜生理功能具有明顯調(diào)節(jié)作用［9］。在子宮內(nèi)膜內(nèi)含有雄激素、黃體生成素（LH）受體，高水平LH不會導(dǎo)致子宮內(nèi)膜發(fā)育受到直接影響［10］，但是雄激素有可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜功能受到不良影響，對于黃體期子宮內(nèi)膜發(fā)育具有明顯阻止作用。在妊娠期，子宮內(nèi)膜中的蛋白胎盤蛋白14（PP14）與黃體期功能具有一定關(guān)系。陳志燕等［11］研究認(rèn)為，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)經(jīng)子宮沖洗后，液體內(nèi)PP14含量與健康女性比較明顯降低，血漿雄激素含量和子宮PP14保持負(fù)相關(guān)性。由此表明，高雄激素血癥對于分泌期子宮內(nèi)膜具有一定影響，可使子宮內(nèi)膜容受性明顯降低，使得反復(fù)流產(chǎn)風(fēng)險性更高。

4 胚胎著床

著床指胚泡與母體子宮壁進(jìn)行結(jié)合，使得母子間在結(jié)構(gòu)上產(chǎn)生聯(lián)系，并由此完成物質(zhì)交換的特殊過程。在著床后，胚胎可由母體血液中攝取營養(yǎng)，便于成長發(fā)育［12］。子宮內(nèi)膜可為胚胎著床提供了必要條件，而且可使胚胎發(fā)育得到充足的營養(yǎng)支持。胚泡植入時受到子宮內(nèi)膜的排斥，通常需在排卵后保持可容受性才可使之有效著床，在此狀態(tài)下未完成胚胎著床，則會使子宮內(nèi)膜再次保持非容受性狀態(tài)，在此階段女性無法受孕。當(dāng)子宮內(nèi)膜無法保持“容受性”改變時，往往意味著子宮內(nèi)膜無法按時成熟，使得胚胎植入效果明顯降低［13］。雌激素對子宮內(nèi)膜容受性具有明顯影響，低水平雌激素通常無法使內(nèi)膜轉(zhuǎn)變成“容受狀態(tài)”。雌激素在蛻膜化過程中具有明顯調(diào)節(jié)作用，雄激素可經(jīng)芳香化酶轉(zhuǎn)化成雌激素，因此對蛻膜化也具有重要意義。雄激素是合成雌激素的重要前體，子宮中的雄激素、雌激素保持平衡動態(tài)，對胚胎植入具有明顯促進(jìn)作用。若雄激素含量較低，對于胚胎植入具有一定的阻滯作用，雄激素含量過高，也可使延遲著床植入處的基因表達(dá)出現(xiàn)異常。陰奇男等在研究中發(fā)現(xiàn)，雙酚A可有效拮抗孕酮對于孕激素受體的下調(diào)表達(dá),可發(fā)揮抗孕激素作用，對于孕酮產(chǎn)生明顯影響,從而對妊娠蛻膜產(chǎn)生明顯作用［14］。

5 輔助生殖

輔助生殖技術(shù)成功的關(guān)鍵因素為獲卵數(shù)、卵子質(zhì)量、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)。通過改變性腺激素，在一定程度上可以改善獲卵數(shù)、卵子質(zhì)量、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)［15］。通過改變性腺激素，在一定程度上可以提高獲卵數(shù)、卵子質(zhì)量、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)。對雄激素前體生物利用度低于子宮內(nèi)膜功能具有明顯作用。若雄激素含量明顯降低，往往與卵巢儲備功能下降（DOR）、低妊娠率保持明顯關(guān)系，因此，增加雄激素，在一定程度上可對卵巢功能進(jìn)行有效改善。而且子宮內(nèi)膜容受性減少與卵巢功能顯著降低有一定關(guān)系。雄激素對于維持胚胎著床具有重要影響，可使子宮內(nèi)膜微環(huán)境得到有效調(diào)節(jié)。高雄激素往往導(dǎo)致造卵泡發(fā)育不良、不排卵，使得子宮內(nèi)膜容受性受到顯著影響。補(bǔ)充雄激素、雄激素前體對于改善卵巢功能、提高著床率具有重要作用。

6 總結(jié)

子宮內(nèi)膜內(nèi)雄激素內(nèi)分泌對于子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖、凋亡、抗氧化應(yīng)激等具有明顯影響，通過調(diào)節(jié)雄激素生物利用度，可使子宮內(nèi)膜蛻膜化、容受性得到明顯調(diào)節(jié)，由此可影響生育、妊娠。