葉酸聯合苯磺酸氨氯地平治療高血壓的療效及安全性的系統評價

翟羽佳，陳 莎，魯英昕

佳木斯大學醫學部臨床醫學院，黑龍江 佳木斯 154000

隨著人們飲食習慣、生活習慣的改變，高血壓已成為我國常見的慢性疾病，藥物治療為最主要的控制方式［1］。其中伴有同型半胱氨酸（Hcy）升高的高血壓為我國目前常見類型。Hcy升高的高血壓導致心腦血管疾病發生概率頗高，所以在降血壓的同時降低Hcy的水平顯得尤為重要。目前研究表明葉酸可明顯降低高血壓患者Hcy水平［2-3］，顯著降低心肌缺血、梗死的發生概率［4］以及首次中風風險［5-6］。苯磺酸氨氯地平為一種鈣離子拮抗劑，可通過選擇性阻滯鈣離子通道，達到擴張血管降血壓的作用［7］。在葉酸的基礎上聯合苯磺酸氨氯地平治療高血壓是一種可以達到顯著增效降低血壓的方式。目前，國內尚無對葉酸聯合苯磺酸氨氯地平治療高血壓的有效性及安全性的系統評價，本研究采用Meta分析的方法評價葉酸聯合苯磺酸氨氯地平治療高血壓的有效性及安全性，旨在為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入及排除標準

1.1.1 研究類型：葉酸聯合苯磺酸氨氯地平治療高血壓的隨機對照試驗（RCT），無論是否采取盲法。

1.1.2 研究對象：（1）診斷符合2010年《中國高血壓防治指南》建議的標準［8］；（2）舒張壓（DBP）≥90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），和（或）收縮壓（SBP）≥140 mmHg；（3）排除繼發性高血壓后，診斷原發性高血壓；（4）患者年齡≥18歲。

1.1.3 干預措施：對照組采用苯磺酸氨氯地平進行常規治療。治療組在對照組基礎上加用葉酸。治療期間兩組均在戒煙限酒、限鹽、適當功能鍛煉的基礎上進行治療，用藥劑量不限。

1.1.4 結局指標：（1）總有效率：依據1993年衛生部頒布的《新藥臨床研究標準》為降壓療效判定標準；顯效：舒張壓下降≥20 mmHg，或舒張壓下降≥10 mmHg，下降至正常范圍；有效：收縮壓下降≥30 mmHg，或舒張壓下降10～19 mmHg，或者舒張壓下降未達10 mmHg，但已降至正常范圍；無效：血壓下降未達上述標準。總有效率=顯效率+有效率；（2）血壓變化：受試者在訪視8～10點（必須在當日服藥前）測定坐位、右臂肱動脈血壓。血壓計采用申辦者統一配置的電子血壓計；（3）同型半胱氨酸變化：受試者隔夜禁食后于訪視當日血壓測定后取靜脈血，乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝，30 min內分離血漿，-20℃以下保存，中心實驗室統一測定；（4）心腦血管事件；（5）不良事件：記錄并統計兩組惡心嘔吐、腹瀉、皮疹、過敏發生率。

1.1.5 排除標準：（1）非中英文文獻；（2）系統評價/Meta分析、綜述類文獻；（3）動物實驗；（4）數據重復發表的文獻；（5）無法獲取數據用于軟件分析。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、The Cochrane、Embase、Wan-Fang Data、CBM和CNKI數據庫搜索葉酸聯合苯磺酸氨氯地平治療高血壓的RCTs，搜索時限為建庫至2019年10月同時搜索納入文獻。采用主題詞和非主題詞相結合的方式。以hypertension、high blood pressure、Blood Pressures，High、Amlodipine besylate tablet、Folic acid、vitamin M、vitamin B9、B9，Vitamin、pteroylglutamic Acid、RCT等為英文檢索詞，以高血壓、苯磺酸氨氯地平、葉酸、隨機對照試驗等為中文檢索詞。檢索策略采用主題詞與自由詞相結合的方式。

1.3 文獻篩選、資料提取和納入研究的偏倚風險評價

由兩名研究者按照本研究專設的資料提取表獨立進行文獻篩選、資料提取和納入研究的偏倚風險評價，而后交叉核對，如遇分歧通過討論解決或根據第3名研究者的意見協商解決。

納入研究的偏倚風險評價采用Cochrane系統評價手冊5.1.0版推薦的針對RCT的偏倚風險評價工具進行評價，包括：（1）隨機方法是否正確；（2）是否分配隱藏；（3）是否采用盲法；（4）結果數據的完整性；（5）是否有選擇性報告研究結果；（6）其他偏倚來源。

1.4 統計學方法

采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。連續性變量采用均數差（MD）為效應指標，計數資料采用比值比（OR）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和其95%置信區間（CI）。各研究結果間異質性采用I2和Cochrane Q檢驗判斷。當P≥0.1且I2≤50%時，各研究結果間同質性較好，采用固定效應模型進行Meta分析；當P＜0.1且I2＞50%時，各研究結果間存在統計學異質性，對其異質性來源進行分析，必要時進行亞組分析、敏感性分析，原因不明者采用隨機效應模型進行Meta分析。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

根據納入和排除標準，初步檢索到相關文獻865篇文獻。剔除重復文獻422篇，通過閱讀文題和摘要剔除431篇文獻，初步納入論文12篇，閱讀全文后剔除6篇，最終納入6個RCTs［9-14］。文獻篩選流程及結果見圖1。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的偏倚風險評價結果

本研究納入的6個RCTs方法學質量均較高，為偏倚低風險，見表2。

表2 納入研究的偏倚風險評價結果

2.3 Meta分析

2.3.1 臨床總有效率：共納入2項研究［10，13］，納入166例患者，其中治療組84例，對照組82例。隨機效應模型Meta分析結果顯示，葉酸治療組在提高臨床總有效率中明顯優于對照組，差異無統計學意義［OR=2.3%，95%CI（0.69，7.71），P=0.18］，見圖2。

圖2 葉酸+苯磺酸氨氯地平組與苯磺酸氨氯地平組治療后臨床總有效率比較的Meta分析

2.3.2 SBP變化：共納入6項研究［9-14］，納入922例患者，其中治療組462例，對照組460例。隨機效應模型Meta分析結果顯示，葉酸治療組在SDP血壓變化明顯優于對照組，差異有統計學意義。［MD=-9.98%，95%CI（-14.98，-4.98），P＜0.000 01］，見圖3。

圖3 葉酸+苯磺酸氨氯地平組與苯磺酸氨氯地平組治療后SBP比較的Meta分析

2.3.3 DBP變化：共納入6項研究［9-14］，納入922例患者，其中治療組462例，對照組460例。隨機效應模型Meta分析結果顯示，葉酸治療組在SDP血壓變化明顯優于對照組，差異有統計學意義［MD=-6.8%，95%CI（-8.8，-0.65），P＜0.000 01］，見圖4。

圖4 葉酸+苯磺酸氨氯地平組與苯磺酸氨氯地平組治療后DBP比較的Meta分析

2.3.4 Hcy變化：共納入6項研究［9-14］，納入922例患者，其中治療組462例，對照組460例。隨機效應模型Meta分析結果顯示，葉酸治療組在Hcy變化明顯優于對照組，差異有統計學意義［MD=4.7%，95%CI（-7.21，-1.97），P＜0.000 01］，見圖5。

圖5 葉酸+苯磺酸氨氯地平組與苯磺酸氨氯地平組治療后Hcy比較的Meta分析

2.3.5 心血管事件發生率：共納入3項研究［11，12，14］，納入406例患者，其中治療組204例，對照組202例。隨機效應模型Meta分析結果顯示，葉酸治療組在減少心血管事件發生率明顯優于對照組，差異無統計學意義［OR=0.26%，95%CI（0.12，0.56），P=0.43］，見圖6。

圖6 葉酸+苯磺酸氨氯地平組與苯磺酸氨氯地平組治療后心血管事件發生率比較的Meta分析

2.3.6 不良事件率(%)共納入3項研究［9，11-12］，納入550例患者，其中治療組275例，對照組275例。隨機效應模型Meta分析結果顯示，葉酸治療組在減少不良事件發生率中明顯優于對照組，差異有統計學意義［OR=0.38%，95%CI（0.20，0.73），P=0.004］，見圖7。

圖7 葉酸+苯磺酸氨氯地平組與苯磺酸氨氯地平組治療后不良事件率比較的Meta分析

3 討論

苯磺酸氨氯地平是臨床上治療高血壓的常用藥物，具有良好的血壓控制效果。該藥物屬于一類二氫吡啶類鈣通道拮抗劑，目前在心絞痛、高血壓等病癥治療中得到廣泛的應用［15］。B族維生素和葉酸等物質攝入不足，導致人體內Hcy的代謝途徑異常而使Hcy增高［16］。補充葉酸，一方面可降低Hcy水平，另一方面可達到控制血壓的目的［17］。補充葉酸是我國防治腦卒中的重要策略，葉酸與Hcy代謝密切相關［17-18］。本系統評價重點關注了葉酸聯合苯磺酸氨氯地平治療高血壓的療效及安全性。Meta分析結果顯示，葉酸聯合苯磺酸氨氯地平能顯著降低收縮壓水平、降低舒張壓水平、降低同型半胱氨酸水平、不良事件率；而對心血管事件發生率、臨床總有效率等方面的影響兩組相當，差異均無統計學意義。其結果可能與納入研究人數較少有關。證實葉酸聯合苯磺酸氨氯地平治療高血壓效果優于苯磺酸氨氯地平。

本系統評價雖然多數納入的RCTs方法學質量較高，但仍存在一定的局限性：盡管采用了廣泛收集研究的檢索策略，由于各種條件限制，本系統評價最終僅納入6個RCTs，共922例患者，因而可能存在潛在的發表偏倚；在納入研究對象方面，高血壓患者疾病分型、人數、是否患有其他疾病、生產廠家、劑型、用藥周期等不同，可能導致結果存在異質性。納入研究的人群及地區存在差異，也可能導致在數據合并的時候部分結局指標的異質性較高，因此對本系統評價的結果應謹慎對待，今后相關還需進一步擴大樣本量，提高研究質量。

綜上所述，葉酸聯合苯磺酸氨氯地平治療高血壓具有良好的療效和安全性。為了更加客觀有效地評價葉酸聯合苯磺酸氨氯地平治療高血壓的療效和安全性，尚需要開展更多高質量、大樣本研究進一步探討其長期的有效性和安全性。