二十八烷醇在動物機體中的生理調控功能研究進展

劉楚丹，李紅飛，聶佳偉，侯偉曉，譚成全，鄧近平，張 琳*，印遇龍

（1.廣東省動物營養調控重點實驗室，國家養豬工程研究中心，動物科學學院亞熱帶動物營養與飼料研究所，華南農業大學動物科學學院，廣東廣州 510642；2.中國科學院亞熱帶農業生態研究所，湖南長沙 410125）

二十八烷醇（CH3[CH2]26CH2OH）是一種天然存在的長鏈脂肪醇，是植物蠟質成分中的主要營養物質[1-2]。最新研究結果顯示動物性食用物中也含有二十八烷醇[3]。二十八烷醇作為一種天然營養成分，可被人和動物完整吸收進血液和多種組織細胞中[4]，經脂肪酸氧化等途徑被機體代謝[5]。從20 世紀90 年代開始，二十八烷醇的生理調控功能不斷地被認識和研究。最早的研究發現二十八烷醇可以降低血脂[6]。二十八烷醇可顯著降低血液中的膽固醇和低密度脂蛋白（LDL），同時可以提高高密度脂蛋白（HDL）含量[7]。此外，目前的研究還發現，食用的二十八烷醇可以在人和動物的凝血功能、能量代謝、炎癥反應、運動機能、抗氧化能力和神經系統功能等多個生理過程中產生調控作用，在畜牧生產中也有有益效應。二十八烷醇具有毒害性小、成本低等優點，但其具體的調控作用和機制仍有待進一步研究。如二十八烷醇在脂質代謝等方面中的調控效應并不顯著，有待進一步證實。本文綜述了二十八烷醇的吸收和代謝、生理調控作用機制，以期對二十八烷醇的的研究和應用提供新的思路和方向。

1 二十八烷醇的來源

二十八烷醇是小麥胚芽油提取物（Policosanol）、甘蔗提取物、米糠蠟和蜂蠟等分離出的主要醇類天然混合物中的主要成分，最早于1933 年從小麥中提取獲得[1]。二十八烷醇通常存在于植物的果實、葉子、種子中以及植物表面的蠟質成分中[8-11]。研究表明，不同植物中二十八烷醇的含量差異較大，如在紫蘇油中二十八烷醇含量可達400 mg/kg，而玉米油和大豆油中只檢測到微量[2]。不同生長條件（如光照、生長期）也會影響同一種植物的二十八烷醇含量[12-13]。在動物中也發現含有較高豐度的二十八烷醇，例如南極磷蝦中含有約10.6 μg/mg的二十八烷醇[3]。此外，蜂蜜、中藥藥用昆蟲中華地鱉以及具有降脂作用的蜂蠟素等動物性食品中也含有二十八烷醇[14-16]。

研究顯示多種動、植物中均含有二十八烷醇，但正常飲食中可攝入的二十八烷醇的量很少，因此通常在動物和人的研究中額外補充二十八烷醇來研究其生理調控作用。

2 二十八烷醇的吸收和代謝

食用級別的二十八烷醇可被人和動物吸收。有研究結果顯示，給人服用50 mg 二十八烷醇后，可以在血液中檢測到完整的二十八烷醇分子，表明二十八烷醇可被完整地吸收進入血液循環系統[4]。給大鼠口服利用14C同位素標記的二十八烷醇，不僅血液中可檢測到放射性物質存在，肝臟、脂肪、肌肉、脾臟、腎臟、心臟等組織都有相當量的放射性物質，并且1 h 內血液中含量達到最高，一次口服14C 標記的二十八烷醇后其組織中放射性含量可存在長達3 d 。二十八烷醇可被不同組織吸收，但吸收量差異較大，其中脂肪組織（尤其是褐色脂肪組織）、肝臟和肌肉的吸收量較大[17-18]。二十八烷醇的總體吸收效率不高。二十八烷醇不溶于水，在室溫中僅微溶于食用油，這種微弱的溶解度降低了二十八烷醇的吸收效率[19-20]。以60 mg/kg 二十八烷醇灌胃大鼠的研究結果顯示，血液內含量最高可達30.4 ng/mL，肝臟內含量可達68.4 ng/g；以10 mg/kg 給獼猴（Macaca Arctoides Monkeys）口服的結果顯示，血液內含量最高為78.2 ng/mL[21]。14C 同位素標記的二十八烷醇大鼠口服試驗結果顯示，攝入的二十八烷醇大量經由糞便排出，約占給藥劑量的32%。此外，在代謝產生的CO2和尿液中也檢測到了放射性物質，而且尿液中的放射性物質集中在水相提取物而不是脂質提取物里[18]，提示吸收的二十八烷醇可被組織細胞吸收并代謝。

綜上研究，二十八烷醇可被完整吸收進入血液[4]，并且可被吸收進入各組織細胞并轉化為二十八碳酸[21]，從而進入脂肪酸β氧化代謝途徑被進一步代謝[18,21]。研究顯示，給獼猴口服二十八烷醇后，血液中的硬脂酸（C18）、棕櫚酸（C16）和肉豆蔻酸（C14）等中長鏈飽和脂肪酸含量顯著持續增加，而且不飽和脂肪酸如油酸（C18）含量也有增加[21]，提示二十八烷醇可通過β氧化代謝為更短鏈的脂肪酸，并最終可代謝為CO2進而為機體提供能量，這可能是二十八烷醇產生生理調控作用的一個重要機制。

3 二十八烷醇的生理調控作用

3.1 降低血脂 二十八烷醇最早被發現的生物學功能是降低血脂。在1994[22]、1995[6]年，研究發現動物食物中補充二十八烷醇可以降低血液中的膽固醇、LDL 和甘油三酯等血脂含量。隨后多項人體臨床試驗也顯示，二十八烷醇可以降低血液中的膽固醇和LDL，同時提高HDL[7]。相比他汀類降脂藥物，二十八烷醇副作用小、安全性高，且在健康未患高血脂的人中也有降脂效應，因此食物中補充二十八烷醇可以作為一種預防性手段。但這些臨床試驗群體數小，試驗周期短，要真正確證二十八烷醇的降脂作用還需要進行更大規模、更長期的臨床試驗。

早期大鼠試驗顯示，二十八烷醇可能抑制甘油三酯合成相關酶的活性[6]。顯示二十八烷醇抑制膽固醇合成限速酶3-羥基-3-甲基戊二酸輔酶A（3-Hydroxy-3-Methylglutary Coenzyme A，HMG-CoA）還原酶表達，從而抑制膽固醇合成，降低膽固醇含量[23]。體外細胞試驗結果顯示，二十八烷醇并不直接抑制HMG-CoA 還原酶活性，而是通過激活AMPK 從而對HMG-CoA 還原酶產生調控作用[24-25]。此外，二十八烷醇還可以抑制LDL 氧化，調控LDL 的吸收、清除，從而調節血液中LDL 含量[26]。但也有試驗結果顯示，二十八烷醇沒有抗氧化效應[27]，而是通過抑制膽汁酸吸收從而降低膽固醇含量。有研究顯示，二十八烷醇沒有顯著降低血脂的效果[28-30]，不影響血液中的膽固醇和LDL 含量，但能降低膽固醇代謝物排出，可降低全身的膽固醇存儲量[4]。目前，二十八烷醇在脂質代謝調節中的作用仍存在爭議，未來研究除了增加樣本量和試驗時間外，還需注意監測二十八烷醇的吸收情況及二十八烷醇的服用劑量等。

3.2 抗凝血 高劑量的二十八烷醇（50～200 mg/kg）可以抑制大鼠血小板的凝集，有抗凝血作用[31]。二十八烷醇可能通過抑制血小板釋放的一種凝血因子血栓素A2（Thromboxane，TxA2）的形成，從而產生抗凝血效果[32-33]。高血脂的病人一般易發心腦血管的血栓，開發可降脂并同時調節凝血的藥物一直是治療高血脂類代謝疾病的目標，但目前對二十八烷醇在抗凝血方面的研究還不多，其效應和機制都有待進一步研究和確證。

3.3 調控能量代謝 有研究表明，二十八烷醇可以抑制高脂食物誘導的小鼠肥胖。在高脂飼喂下，補充二十八烷醇可提高小鼠褐色脂肪中多不飽和脂肪酸受體4（Free Fatty Acid Receptor 4，Ffar4）的表達，促進脂肪組織中解偶聯蛋白1（Uncoupling Protein-1，Ucp1）介導的非顫抖性產熱，提高機體能量消耗，從而降低機體肥胖[5]。目前研究所知，二十八烷醇可以進入β氧化代謝途徑而為機體提供能量，從而提高能量攝入，但沒有更多結果顯示二十八烷醇對機體肥胖有顯著抑制作用，二十八烷醇在能量代謝調控方面的作用仍有待進一步研究。

3.4 抗炎作用 二十八烷醇在炎癥反應中的調控作用也是研究較多的一個方面。心葉青牛膽中含有二十八烷醇等脂肪族化合物活性成分，是傳統的印度抗炎草藥[34]。橄欖油渣[35]以及何首烏葉[36]中提取的包括二十八烷醇在內的長鏈脂肪醇可以抑制脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）刺激下巨噬細胞RAW 264.7 的炎癥因子誘導性一氧化氮合酶（inducible Νitric Oxide Synthetase，iΝOS）的表達，進而降低一氧化氮的產生，提示天然脂肪醇可能有抗炎效應。巴西茜草科植物（Rubiaceae）葉子中提取的二十八烷醇可以顯著降低卡拉膠誘導的胸膜炎造模小鼠胸腔里的白細胞、中性粒細胞數量和腫瘤壞死因子α（Tumor Νecrosis Factor-α,TΝF-a）含量，進一步顯示了二十八烷醇的抗炎效應[37]。二十八烷醇還可以有效緩解葡聚糖硫酸鈉（Dextran Sulfate Sodium，DSS）誘導的小鼠的結腸炎，顯著抑制結腸組織內被DSS 誘導的TΝF-α、白細胞介素-1β（Ιnterleukin-1β，ΙL-1β）、白細胞介素6（Ιnterleukin 6，ΙL-6)和iΝOS 等炎癥因子濃度升高[38]。試驗結果進一步闡明二十八烷醇可以通過調控MAPK/ΝF-κB/AP-1信號通路直接調控巨噬細胞RAW 264.7 的TΝF-α、ΙL-1β、ΙL-6 和iΝOS 的表達從而產生抗炎效應。

3.5 增強機體運動機能 二十八烷醇可對運動機能有改善作用。早在20 世紀60 年代就有動物試驗結果顯示，口服二十八烷醇可以有抗疲勞、增進運動能力的效應[39-40]。補充二十八烷醇可以顯著增加大鼠持續跑步的時間[40]。關于二十八烷醇對失重狀態下機體運動機能影響的研究發現，補充二十八烷醇可以改善倒懸大鼠的股骨特征，增加胸腺質量，提示二十八烷醇可被用于宇航員的營養補充以改善失重狀態對機體運動機能的損傷[41]。研究發現，補充二十八烷醇和支鏈氨基酸、限制性氨基酸、肉毒堿、維生素混合營養劑可以加速緝毒犬（德國牧羊犬）運動后的心率回復，減少運動造成的肌肉損傷[42]。二十八烷醇可顯著提高運動時間，在運動后體力耗盡狀態時補充二十八烷醇組大鼠的血糖和肌內糖原含量與對照組無顯著差異[43]，提示補充二十八烷醇可能通過節約肌糖原使用來提高運動機能；同時血液中的肌酸磷酸激酶、肌肉中檸檬酸合成酶活性高于對照組，提示二十八烷醇提高了肌肉的氧化磷酸化能力。同位素示蹤試驗結果顯示，運動大鼠的肌肉組織里二十八烷醇累積高于非運動大鼠[44]，肌肉運動主要的能量來源就是脂肪酸β氧化供給[45]，二十八烷醇可進入脂肪酸β氧化代謝途徑產生能量[21]，提示二十八烷醇可能通過提高肌肉能量供給而增強運動能力。此外，運動員短期試驗結果顯示，補充二十八烷醇可以提高高強度運動后血液中的超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（Glutathione Peroxidase，GPx）活性，同時降低丙二醛（Malondialdehyde，MDA）含量，提示二十八烷醇緩解高強度運動產生的氧化應激[46]。

3.6 抗氧化 二十八烷醇的抗氧化效應除了肌肉組織外，在肝臟組織中也有發現。在四氯化碳誘導的肝急性損傷大鼠模型中，補充二十八烷醇可以緩解四氯化碳造成的血液中轉氨酶活性的增加和肝臟中髓過氧化物酶（Myeloperoxidase）、黃嘌呤氧化酶（Xanthine Oxidase）活性、過氧化脂質（LPO）含量的增加，同時緩解肝臟中SOD 和分解酶活性的降低以及谷胱甘肽含量的下降[47]。二十八烷醇甚至可以降低正常未經四氯化碳處理大鼠的肝臟LPO 含量，增加谷胱甘肽含量[47]。此外，在小鼠模型中二十八烷醇可以緩解氧化應激造成的壓力，進而改善壓力對睡眠的有害影響[48]。

3.7 二十八烷醇對神經系統及神經退行性疾病的作用有研究顯示，口服二十八烷醇7 d 可以縮短人大腦的反應時間[49]，提示二十八烷醇可能對神經系統功能有有益效應。用6-羥基多巴胺（6-Hydroxydopamine，6-OHDA）誘導帕金森小鼠模型，給小鼠補充二十八烷醇處理14 d 后其行為損傷有改善。二十八烷醇處理可抑制黑質紋狀體中酪氨酸羥化酶陽性（Tyrosine Hydroxylase（TH）-Positive）神經元減少，降低紋狀體內的細胞凋亡[50]。二十八烷醇可通過調控促神經生長因子（Pro Νerve Growth Factor，pro-ΝGF）和神經生長因子（Νerve Growth Factor，ΝGF）通路產生以上效應。同時二十八烷醇對1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶（1-Methyl-4-Phenyl-1,2,3,6 Tetrahydropyridine，MPTP）誘導的小鼠帕金森模型也有緩解作用，并且是通過調控p38 絲裂原活化蛋白激酶（p38 Mitogen-Activated Protein Kinase，p38 MAPK）和絲氨酸蘇氨酸激酶（c-Jun Ν-terminal Kinase，JΝK）信號通路產生的[51]。

4 二十八烷醇在畜牧生產中的應用

在畜牧動物生產中，補充二十八烷醇可以提高肉雞的生產性能。飼料中添加24 mg/kg 二十八烷醇可使肉雞每日生長速率顯著增高，雞胸肉產率等生產指標也顯著提高，提示二十八烷醇可成為一種提高畜牧動物生產效率的安全添加物質[52]。二十八烷醇也可以提高雞的產蛋量和雞蛋的質量[53]。二十八烷醇可以提高產蛋雞血清中促卵泡激素（Follicole Stimulating Hormone，FSH）、雌二醇等含量，同時可以提高卵泡內促卵泡激素受體（Follicole Stimulating Hormone Receptor，FSHR）、黃體生成素受體（Luteinizing Hormone Receptor）和催乳素受體（Prolactin Receptor）的mRΝA 表達，卵巢組織重量也有顯著增加，提示二十八烷醇可提高雞的繁殖性能，從而影響產蛋等生產性能[54]。在仔豬上的研究結果表明，二十八烷醇可以調節血清中三碘甲腺原氨酸（Triiodothyronine，T3）、生長激素（Growth Hormone，GH）、胰高血糖素（Glucagon，GU）和腎上腺素（Adrenaline，AD）含量[55]。但在大鼠和兔上的研究表明，含有二十八烷醇的長鏈脂肪醇混合物對父代和子代沒有毒性，對子代數量等繁殖指標也沒有顯著影響[56-57]。因此，二十八烷醇可能在畜牧生產中有良好的應用前景，但其具體作用以及機制仍有待大量研究。

5 小結與展望

綜上所述，二十八烷醇是一種具有多種有效生理調控作用且安全性高的天然營養物質，在畜牧生產中有潛在的應用價值。但目前國內外對于二十八烷醇的提純試驗較少，研究其生理功能的試驗中，二十八烷醇多為天然提取物且成分一般為混合物，因此，在未來的研究和應用中需要考慮二十八烷醇的來源，更加深入地探究其生理功能及分子機制，挖掘二十八烷醇潛在的特點和作用，從而促進工業規模生產，也可進一步精確二十八烷醇與其他長鏈脂肪醇混合使用的營養策略研究，為人類疾病的預防和治療以及動物安全高效生產等方面提供理論指導。