神經精神性狼瘡的研究進展

陳丹丹，唐琳

(重慶醫科大學附屬第二醫院，重慶 400010)

0 引言

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種慢性炎癥性的自身免疫性疾病。遺傳易感個體暴露于環境中觸發免疫反應的激活，導致對自身抗原的耐受性喪失[1,2]。其特征是產生多種針對自身的抗體，這些抗體與自身抗原形成免疫復合物沉積在小血管引起血管炎，可導致不同器官系統的系統性炎癥，最終損傷組織和器官[3]。隨著醫學的發展，SLE患者的生存率有所提高。然而，一些并發癥仍影響患者的生活質量及預后。神經精神性狼瘡(neuropsychiatric systemic lupus erythematosus, NPSLE)是SLE并發癥之一，是導致SLE患者死亡和預后不良的重要原因[4]。NPSLE的發病機制尚不清楚，缺乏特異的實驗室指標、影像學及組織病理，因此該疾病的診斷和治療仍然非常具有挑戰性。本文從NPSLE的臨床表現、生物學指標、治療方面的進展作一綜述如下。

1 臨床表現

1999年，美國風濕病學會(ACR) 神經精神性狼瘡命名特設委員會提出了19種NPSLE的臨床表現，涉及中樞神經系統和外周神經系統癥狀[5]。最常見的表現是頭痛、情緒障礙、認知功能障礙、癲癇、腦血管意外、精神病發作等[6]。另外還有ACR標準中未包括的癥狀，如可逆后部腦病綜合征、小纖維神經病變。在將神經精神癥狀歸因于NPSLE之前，必須排除感染、藥物引起的不良反應、代謝異常、惡性腫瘤和酒精相關等情況。以下將表述幾種常見的NPSLE的臨床表現。

1.1 頭痛

SLE出現頭痛的概率從從24%到72%不等，其中以偏頭痛和緊張性頭痛最常見[7]。頭痛跟顱內壓升高或腦膜炎癥相關，嚴重影響患者生活質量，大多數頭痛會隨著時間的推移而消失[7,8]。

1.2 情緒障礙

約20%的SLE患者可出現情緒障礙[9]。甚至部分患者可出現自殺、輕生的意念，所以臨床醫師應該對SLE患者進行常規的心理評估，盡早的發現，及時的干預。大部分患者在經抗抑郁藥物和NPSLE特異性治療, 癥狀有所改善[10]。

1.3 認知障礙

約17%-90%的系統性紅斑狼瘡患者存在認知障礙[11]。SLE發生認知障礙的具體病理機制尚不清楚。可能與自身免疫性脫髓鞘、抗磷脂抗體引起的微血管血栓形成相關[12,13]。臨床醫師可以通過自動神經心理學評估指標（automatedneuropsychological assessment metric, ANAM)軟件、蒙特利爾認知評估量表（montreal cognitiveassessment,MoCA)以及簡易精神狀態檢查表（standardized minimental status examination, SMMSE)對患者進行認知障礙的評估。

1.4 癲癇

約2%-11%的SLE患者發生過癲癇[14]，其中以全身強直陣攣發作的形式最為常見[15]。癲癇的發作可能與微梗死、自身抗體有關[16]。有研究報道服用羥氯喹的SLE患者發生癲癇的風險是下降的[9]。

1.5 腦血管意外

約4%-18%的系統性紅斑狼瘡患者報道過腦血管意外[9]。最常見的表現是腦梗死、短暫性腦缺血發作、蛛網膜下腔、顱內出血、慢性多灶性缺血等[17]。有研究發現腦血管意外與抗磷脂抗體引起的高凝狀態、腦血管炎和非系統性紅斑狼瘡相關風險因素(如高血壓、糖尿病和血脂異常)相關[17]。

1.6 精神病

約3%-12%系統性紅斑狼瘡患者患有精神病[9]。其發病機制可能與血清和腦脊液中存在抗核糖核P蛋白抗體和血清抗內皮抗體有關[18,19]。但需鑒別可能是糖皮質激素和免疫抑制治療引起的精神病，不是NPSLE的具體表現[20]。

2 生物學指標

SLE的特點之一是產生多種針對自身的抗體。在NPSLE患者中發現大量自身抗體，在疾病的發生發展中扮演著重要的角色。以下將詳細表述抗磷脂抗體、抗核糖體P蛋白抗體、抗N-甲基-D-天冬氨酸抗體如何促進NPSLE的發生。

2.1 抗磷脂抗體

抗磷脂抗體（anti-phospholipid antibody aPL）主要包括抗心磷脂抗體（Anti-cardiolipin antibody, aCL）、抗 β2-糖蛋白 1抗體、狼瘡抗凝物（Lupus anticoagulant，LAC）等[21]。aPL能激活內皮細胞，引起內皮功能障礙，使血腦屏障通透性增加，從而進入顱內[22]。一方面aPL與帶負電荷的陰離子磷脂結合形成復合物，激活促凝劑，引起血液凝固的級聯反應，形成血栓，最終導致腦梗死[23]。同時aPL可引起小血管微血栓，進一步破壞血腦屏障的完整性[24]。aPL除了通過血栓途徑致病，還可以直接與神經元和其他中樞神經系統細胞結合，發揮致病作用[21]。aPL是NPSLE發生的主要危險因素之一，尤其與局灶性腦血管癥狀密切相關[25]。

2.2 抗核糖體P蛋白抗體

約46%的SLE患者血清中存在抗核糖體P蛋白抗體（Anti- ribosomal P protein antibody, anti-Rib-P）[26]。anti-Rib-P主要是識別核糖體大亞基上的P0、P1和P2三種磷酸蛋白[27]。在一項小鼠的研究中，anti-Rib-P識別海馬區、扣帶回和初級嗅皮層(梨形區)中的神經元[28]。anti-Rib-P與神經元表面P抗原相互作用，引起鈣離子快速內流導致神經元的凋亡，導致記憶減退、情緒異常、嗅覺減弱[28-30]。在體外實驗中，anti-Rib-P直接與人外周血單核細胞結合，誘導產生腫瘤壞死因子。腫瘤壞死因子的釋放會促進中樞神經系統的局部炎癥，導致血腦屏障損傷，anti-Rib-P進入到中樞神經系統，造成神經元損傷[31]。有研究報道anti-Rib-P與彌漫性神經精神性狼瘡患者預后不良顯著相關[32]。但有實驗提出血清或腦脊液中anti-Rib-P滴度升高與NPSLE之間的可能臨床聯系仍有爭議[33]。所以需更多的研究得以證實。

2.3 抗N-甲基-D-天冬氨酸抗體

谷氨酸是大腦中主要的興奮性神經遞質之一。但其過度釋放會成為神經毒素, 導致神經元嚴重損傷[34]。其中N-甲基 -D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate receptor antibody，NMDA）受體是谷氨酸的一種離子通道受體。NMDA受體在突觸可塑性、突觸傳遞、興奮性神經毒性具有重要作用，在學習和記憶中扮演著重要的角色[35]。anti-NMDA抗體大部分都是抗雙鏈DNA抗體。其中NR2是NMDA受體一種亞型。Anti-NR2抗體是與NMDA受體的NR2亞單位交叉反應的抗DNA抗體的子集[36]。

有研究證明大腦中的內皮細胞是表達NMDA受體，anti-NMDA抗體與NMDA受體結合，破壞血腦屏障的完整性[37,38]。有研究發現anti-NMDA抗體通過與具有活化突觸的神經元結合來增加NMDAR的開放持續時間。在低濃度下，自身抗體誘導改變突觸傳遞的電生理變化；但在高濃度下，線粒體會發生不可逆的塌陷，其特點是內膜通透性和腫脹增加，從而導致細胞凋亡和永久性神經元組織損傷[39]。NMDA受體廣泛分布在大腦中，尤其集中于杏仁核和海馬區。這兩個大腦亞區分別與情緒和記憶有關。anti-NMDA抗體與NMDAR的結合，引起神經元細胞損傷，這條通路可以為NPSLE患者出現情緒和記憶障礙做出解釋[40]。

抗NR2抗體也已被證實與人臍靜脈內皮細胞結合，通過信號通路上調粘附分子的表達，促進內皮細胞釋放細胞因子和趨化因子，引起內皮細胞炎癥。抗NR2/dsDNA抗體與血腦屏障內皮細胞結合，可能以同樣的方式，引起內皮細胞炎癥，破壞血腦屏障的完整性，促進血清中的抗NR2抗體進入腦脊液[41]。抗NR2抗體結合NR2，使得大量的鈣離子內流、啟動下游信號級聯反應、誘導神經元死亡。這模擬了谷氨酸的興奮毒性途徑。有研究表明抗NR2抗體與SLE的彌漫性中樞神經系統癥狀相關[42]。

3 治療方案

由于對NPSLE復雜的發病機制和臨床表現認識有限，也限制了靶向治療的發展。目前NPSLE的治療仍然是巨大的挑戰。根據患者的臨床表現及其嚴重程度予以個體化治療策略。目前的治療方法包括使用針對SLE的免疫治療和根據臨床癥狀的輔助對癥治療。

3.1 甲潑尼龍沖擊療法

在嚴重的NPSLE患者，予以甲潑尼龍沖擊療法。即連續3天靜脈注射甲潑尼龍0.5-1g/d。后改為口服潑尼松(起始劑量為1mg/kg/d)[43]。對于輕至中度的NPSLE患者，根據疾病活動度，選擇合適的口服潑尼松劑量，維持在20mg/kg/d至1mg/Kg/d之間[44]。糖皮質激素可導致高血壓、高血糖、骨質疏松、消化道潰瘍、感染等不良反應。病程中需嚴密監測激素的不良反應。約10%的患者接受甲潑尼龍沖擊治療后，會出現急性的精神病和情緒障礙。癥狀通常在糖皮質激素開始或劑量增加的8周內出現。這使得NPSLE的診治進一步復雜化。在大多數情況下通過減少劑量，癥狀可完全緩解，這有助于與NPSLE 鑒別[45]。

3.2 環磷酰胺

環磷酰胺是一種烷化劑，主要是干擾DNA的復制。在SLE患者中主要是予以間歇性靜脈給藥的方式[46]。有研究表明，環磷酰胺聯合糖皮質激素治療優于單獨使用糖皮質激素，能更好的控制NPSLE疾病活動，改善癥狀[47]。文獻報道環磷酰胺在治療嚴重的神經精神性狼瘡患者取得良好的治療效果[48]。使用環磷酰胺后，患者的腦電圖有所改善、臨床癥狀緩解，還可以減少對潑尼松的需求[47,49]。臨床醫師在選擇環磷酰胺時，需同時考慮到系統性紅斑狼瘡的類型、系統性紅斑狼瘡累及的器官組織、患者的年齡、性別以及是否有懷孕的愿望[43]。

3.3 羥氯喹

羥氯喹是一種不良反應較少的抗瘧藥，并且孕婦可以使用[50]。羥氯喹可能具有調節免疫、降脂和抗血小板作用，從而預防血栓栓塞事件[51]。羥氯喹在中樞神經系統狼瘡中的預防作用已被提出，特別是在腦血管意外[52]。在抗磷脂抗體持續中-高滴度以及血栓形成的NPSLE患者，抗血小板治療是主要的治療方法之一[53]。阿司匹林和羥氯喹是系統性紅斑狼瘡患者預防血栓的保護因素[50]。有學者提出，即使在疾病活動度低的NPSLE也建議使用羥氯喹[44]。有研究報道，羥氯喹能改善血脂、預防糖尿病、降低aPL滴度、減少心血管疾病發生的風險，降低死亡率[54,55]。其他的前瞻性研究表明，在系統性紅斑狼瘡患者，羥氯喹能降低未來發生血栓事件概率[56]。使用羥氯喹可降低SLE患者發作癲癇的風險。羥氯喹可作為SLE的維持療法，預防疾病復發，還可改善認知功能障礙[50]。羥氯喹最常見的并發癥是視網膜毒性[57]，所以患者在使用前以及用藥期間，隨訪眼科檢查。

3.4 鞘內注射：甲氨蝶呤+地塞米松

甲氨蝶呤是一種葉酸還原酶抑制劑，主要通過對二氫葉酸還原酶的抑制，阻礙DNA合成[43]。地塞米松能降低T淋巴細胞向淋巴母細胞轉化、降低免疫球蛋白與受體結合的能力、抑制白介素的合成、最終減輕細胞介導的免疫反應[58]。臨床上在治療NPSLE患者上予以鞘內注射甲氨蝶呤10mg+地塞米松10mg。這種給藥途徑可以解決藥物必須通過血腦屏障的問題并增加甲氨蝶呤和地塞米松在腦脊液中的藥物濃度[43]。并且地塞米松還可以減輕患者腦水腫情況。有研究表明，鞘內注射甲氨蝶呤+地塞米松聯合甲潑尼龍沖擊療法，明顯的改善NPSLE患者腦脊液環境、降低細胞因子，控制臨床癥狀[59,60]。

3.5 丙種球蛋白

丙種球蛋白是來自于健康獻血者血液中的免疫球蛋白內含有的大量抗體組成[61]。丙種球蛋白可以抑制自身反應性B淋巴細胞的功能和中和這些細胞產生的致病性自身抗體[62]。并且，丙種球蛋白可以在懷孕期間安全使用，沒有致畸風險。丙種球蛋白聯合糖皮質激素使用，還能有效降低患者感染的機率。丙種球蛋白可用于對常規免疫抑制無反應的嚴重難治性NPSLE, 甚至可作為孕婦或癥狀危及生命并伴有感染時的首選藥物[43]。

3.6 血漿置換

血漿置換的基本原理是短時間快速去血液循環中的致病性自身抗體、免疫復合物和毒素[50]。能早期改善SLE器官受累、緩解神經精神癥狀[43]。有研究表明，在接受反復血漿置換治療后病情好轉的SLE患者中，發現外周血CD4+CD25 high FoxP3+調節T細胞顯著升高。由此可推斷調節性T細胞的增加可能是SLE經血漿置換后癥狀緩解的原因之一[63]。有研究認為，血漿置換是去除自身抗體、免疫復合物，而免疫抑制是抑制新抗體的產生。血漿置換聯合免疫抑制療法，是治療嚴重的NPSLE的良好選擇[43]。

3.7 生物制劑

利妥昔單抗是一種針對B細胞特異性抗原CD20的嵌合單克隆抗體。利妥昔單抗通過抗體依賴細胞介導的細胞毒性作用、補體依賴的細胞毒作用等機制實現B細胞耗竭。在系統性紅斑狼瘡中使用B細胞耗竭療法是基于B細胞通過與T細胞相互作用、分泌自身抗體、產生細胞因子和趨化因子等途徑在系統性紅斑狼瘡的發病機制中起核心作用[43]。目前，利妥昔單抗被廣泛用作對標準免疫抑制療法無反應的活動性系統性紅斑狼瘡患者的替代療法[64]。有研究報道利妥昔單抗在治療嚴重難治性NPSLE患者，能有效的改善中樞神經系統受累情況，取得良好的療效[65]。

3.8 輔助療法

根據NPSLE患者的神經精神癥狀，予以抗驚厥、抗抑郁和抗精神病等藥物對癥治療，非甾體抗炎藥可以緩解NPSLE的偏頭痛。這些藥物的治療效果不能與伴隨的免疫調節治療分開[66]。因此，醫生可以根據伴隨的癥狀效果酌情使用這些治療方法。

4 結論與展望

NPSLE是一種發病機制復雜的疾病，目前其具體機制仍不清楚，仍需進一步探索。臨床上多數為經驗性治療。NPSLE具有顯著的異質性，需根據患者臨床表現和生物學指標進行個體化治療。目前有治療NPSLE的多種新型生物制劑正在進行隨機的臨床試驗。我們需要開展前瞻性、多中心的研究來提高對NPSLE的認識。相信會有更好的治療策略，來改善患者的預后和生活質量。