吡嗪酰胺致藥物超敏反應綜合征1例

汪慧芳，楊江華

(皖南醫學院第一附屬醫院弋磯山醫院 1.藥學部；2.感染性疾病科，安徽 蕪湖 241000)

吡嗪酰胺為臨床一線抗結核藥物，常與異煙肼、利福平等藥物聯合用于結核病的治療。吡嗪酰胺不良反應較為常見，如胃腸道不適、皮疹、肝毒性等。DIHS是由感染和藥物過敏引起的一種遲發型超敏反應，以發熱、皮疹及多器官損害為特點。吡嗪酰胺導致的DIHS較為少見，臨床表現復雜多樣，一旦誤診會引起嚴重的后果。本文就吡嗪酰胺所致藥物超敏反應綜合征1例的臨床特點、診斷方法及防治措施進行分析，以期為保障患者用藥安全提供參考。

1 病例資料

患者，男，22歲，因“間斷發熱2月余，腹部出現紅色斑丘疹4 d”入院。患者2月前在無明顯誘因下出現間斷性發熱伴左側胸痛，至我院就診，診斷為兩肺結核，左側結核性胸膜炎”。2018年4月9日開始給予利福平膠囊0.45 g po qd、異煙肼0.3 g po qd、吡嗪酰胺片0.5 g po tid、乙胺丁醇片0.75 g po qd抗結核治療，好轉后出院，出院后規律口服抗結核藥物。4 d前患者再次出現發熱，最高體溫40.2 ℃，伴腹部出現紅色斑丘疹，無明顯瘙癢感，無明顯鼻塞、咽痛、頭痛等。為求進一步診治，患者于2018年6月9日至我院住院治療。

入院查體：體溫38.8 ℃，脈搏90次/min，呼吸20次/min，血壓90/60 mmHg。神志清楚，精神欠佳，腹部可見散在的紅色斑丘疹，其余正常。實驗室檢查：白細胞10.0×109/L，淋巴細胞百分比17.1%降低，嗜酸細胞百分比5.5%升高，嗜酸細胞絕對數0.6×109/L升高，血小板57×109/L降低；谷丙轉氨酶755 U/L升高，谷草轉氨酶1029 U/L升高。胸部CT：兩肺結核；左側胸腔少量積液；雙側胸膜粘連增厚；既往無糖尿病、高血壓等慢性疾病史，無藥物及食物過敏史。診斷：兩肺結核涂(-)復治伴感染，左側結核性胸膜炎，藥物超敏反應綜合征。

入院第1天邀請皮膚科會診，患者發熱、皮疹、肝功能損傷考慮抗結核藥物所致DIHS可能性較大，停用抗結核藥物，給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg ivgtt q12 h，鹽酸西替利嗪片10 mg po tid，馬來酸氯苯那敏片4 mg po qn，葡萄糖酸鈣注射液1g ivgtt qd抗過敏治療，復方甘草酸苷注射液100 mL ivgtt qd，注射用還原型谷胱甘肽1.8 g ivgtt qd保肝治療，丙種球蛋白12.5 g ivgtt qd增強免疫力，藥物退熱等處理。2018年6月12日入院第4天，患者體溫降至正常，皮疹仍較為明顯，以腹部和胸背部為主，伴有輕度瘙癢感，復查淋巴細胞百分比29.0%正常，嗜酸細胞百分比5.4%升高，嗜酸細胞絕對數0.7×109/L升高，血小板140×109/L正常；谷丙轉氨酶522 U/L升高，谷草轉氨酶244 U/L升高，繼續原方案治療，加用哈西奈德溶液，爐甘石洗劑外用。2018年6月19日入院第11天，患者無發熱，全身皮疹較前好轉，無明顯瘙癢感。復查血常規恢復正常，谷丙轉氨酶261 U/L較前明顯較低，谷草轉氨酶32 U/L恢復正常。患者病情明顯好轉，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉減量至40 mg qd早，20 mg qd晚，停用馬來酸氯苯那敏片，嘗試逐一加用抗結核藥物。文獻報道一線抗結核藥物中出現超敏反應和肝功能損害較多的是異煙肼、利福平，乙胺丁醇所致肝損傷發生率相對較低，聯用其他抗結核藥物時，不會增加肝損傷的發生率，嘗試加用抗結核藥物的順序為乙胺丁醇、吡嗪酰胺、異煙肼、利福平[1-2]，故加用乙胺丁醇抗結核治療。2018年6月25日使用乙胺丁醇6 d觀察患者無發熱，皮疹較前明顯消退，復查肝功能基本恢復正常，排除乙胺丁醇片所致的DIHS，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉減量至20 mg ivgtt qd，加用吡嗪酰胺片抗結核治療。2018年6月27日用藥2 d，患者再次發熱，最高39.0 ℃，腹部再次出現少許皮疹，伴輕度瘙癢感，考慮吡嗪酰胺引起的DIHS，立即停用吡嗪酰胺，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉加量至30 mg ivgtt q12 h。2018年6月28日停用吡嗪酰胺1 d，患者體溫降至正常。2018年6月29日停用吡嗪酰胺2 d，患者無發熱，皮疹完全消退，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉減量至20 mg ivgtt q12 h，加用利福噴丁膠囊0.45 g po biw，異煙肼片0.3 g po qd抗結核治療。2018年7月2日加用利福噴丁膠囊、異煙肼片3 d，患者未再出現發熱及皮疹，復查血常規、肝功能正常，患者出院，囑其繼續口服藥物抗結核治療：異煙肼片0.3 g po qd早，利福噴丁膠囊0.45 g po biw，乙胺丁醇片0.75 g po qd早，左氧氟沙星片0.4 g po qd，勿服用吡嗪酰胺片。出院1周復查血常規、肝功能未見異常，出院1月復查胸部CT患者結核病灶較前有所吸收，定期門診復查隨訪，患者未再出現發熱、皮疹、肝功能損傷等不適。

2 討論

2.1 DIHS的診斷及臨床特征DIHS是一種以皮疹、發熱、嗜酸粒細胞增多合并多臟器功能損傷為主要特點的嚴重綜合癥候群[3]。DIHS的診斷尚無明確的標準，其診斷仍基于臨床癥狀及實驗室檢查。參考歐洲嚴重皮膚不良反應登記處提出的的診斷標準如下[4]：(1)患者需住院治療；(2)懷疑藥物相關性反應；(3)急性皮疹；(4)發熱38 ℃以上；(5)至少2個部位的淋巴結腫大；(6)至少1個內臟受累；(7)至少伴有下列1項血液學改變：淋巴細胞升高或降低；嗜酸性粒細胞百分比或絕對計數升高；血小板降低。其中前1～3項是診斷的前提條件，同時具備后4項中的3項標準方可確診。本例患者因服用抗結核藥物后出現急性皮疹入院治療，伴有高熱，肝功能損傷，淋巴細胞和血小板降低，嗜酸性粒細胞百分比和絕對計數升高，符合1～3項前提條件，具備4、6、7項，符合DIHS的診斷。

2.2 DIHS的致敏藥物文獻報道導致DIHS主要藥物有卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、拉莫三嗪等抗癲癇藥物、別嘌呤醇、美西律、柳氮磺吡啶等[5]。近年來，不少新品種被報道可引起DIHS，如哌拉西林，頭孢曲松等抗菌藥物，波普瑞韋、替拉瑞韋等抗病毒藥物[6-7]。

吡嗪酰胺是目前世界衛生組織推薦使用的一線短程抗結核基本藥物之一，其殺菌作用強，尤其對酸性環境中生長緩慢的結核桿菌有較強的殺菌作用。吡嗪酰胺常見的不良反應為肝功能損害、高尿酸血癥、皮疹、胃腸道不適[8]。陳秋悅[2]曾報道抗結核藥物致DIHS1例，懷疑致敏藥物為乙胺丁醇和吡嗪酰胺。該患者使用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇抗結核治療2月后出現DIHS，為明確何種藥物引起的不良反應，病情穩定后嘗試逐個加藥，當聯合吡嗪酰胺治療后，患者再次出現高熱、皮疹等不良反應，停用吡嗪酰胺后，不良反應隨即消失，后期采用異煙肼、利福噴丁、乙胺丁醇、左氧氟沙星抗結核治療，患者未再出現不良反應，因此確認該患者為吡嗪酰胺所致的DIHS。

2.3 抗結核藥物致DIHS的治療與預防結核病需要多藥聯合治療，抗結核藥物引起的DIHS相對較少見，但皮疹、肝功能損傷則為抗結核藥物常見的不良反應。患者在抗結核治療期間出現發熱、皮疹、肝功能損傷癥候群，應高度警惕是否為DIHS。DIHS的首要治療原則為盡早診斷并立即停用可疑致敏藥物，主要治療藥物為糖皮質激素，同時對癥處理臟器功能損傷，大部分病人效果顯著[9]。研究表明[10]早期使用糖皮質激素可在短時間內發揮抗過敏作用、阻止病情進一步惡化。該患者停用抗結核藥物后，使用甲潑尼龍琥珀酸鈉聯合保肝藥物3 d后體溫控制，10 d后皮疹、肝功能明顯好轉。

抗結核藥物所致的DIHS具有全身反應重、潛伏期長、易反復、高致死率的特點，極易被誤診。當患者抗結核治療期間出現高熱、皮疹、臟器功能損傷時，應高度警惕DIHS并及時處理，保障患者的用藥安全。