中醫藥聯合PD-1單抗治療難治性彌漫大B細胞淋巴瘤1例

顧剛壽，崔淑娟，李成彪

(1.武威市人民醫院，甘肅 武威 733000；2.武威市涼州醫院，甘肅 武威 733000)

彌漫大B細胞淋巴瘤(Diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)是正常B細胞在成熟過程的不同階段而發生惡性增殖的一種B細胞淋巴瘤，在我國占非霍奇金淋巴瘤(Non-hodgkin’ s lymphoma，NHL)病例的30%～40%，發病率約為16.5/10萬人，男性略高于女性[1]。盡管R-CHOP方案能夠改善DLBCL的預后，但約有1/3的患者復發或初始治療無效成為難治性DLBCL[2]。目前各大指南推薦對復發或難治性DLBCL給予二線方案化療，CR或PR且適合移植的患者應該接受HD-SCT，對化療耐藥而復發或難治的患者應評估后考慮采用臨床試驗或者姑息治療[3]。本文介紹中藥聯合PD-1抑制劑成功逆轉的1例經多線治療失敗的難治性DLBCL患者，報道如下。

1 病例介紹

患者馬某，女，48歲，甘肅武威人，2019年1月因發熱伴頸部淋巴結進行性腫大5個月就診于甘肅省人民醫院，行頸部淋巴結切除活檢，經北京高子芬教授會診診斷：DLBCL。免疫組化：CD3(小細胞+)，CD20(+)，CD30(散在+)，原位雜交結果EBV-EBER(+)。行PET-CT示：全身多發淋巴結腫大(雙頸部、咽旁扁桃體、雙鎖骨區、雙腋窩、雙肺門及縱膈、腹膜后、盆腔、腹股溝)，脾臟腫大，以上均伴FDG代謝異常增高；雙側肱骨、骨盆及雙側股骨上段攝取FDG代謝增高，考慮惡性病變(淋巴瘤)。隨后患者多次就診于蘭州軍區總醫院、北京大學腫瘤醫院，診斷：非霍奇金淋巴瘤(Ⅳ期B EBV陽性彌漫大B細胞淋巴瘤)。先后在上述醫院應用一線R-CHOPE方案化療，3個周期后療效評價PD；二線R-DICE方案(1個周期后PD)、GEMOX方案(2個周期后PD)治療。后在北京大學腫瘤醫院行EPOCH方案挽救化療1個周期(依托泊苷87 mg d1-4 96h連續輸注，長春新堿0.7 mg d1-4 96h連續輸注，多柔比星17.5 mg d1-4 96h連續輸注，環磷酰胺 1 314 mg d5 靜滴，潑尼松片100 mg d1-5 口服；每21天為1個周期)，病情仍進展，且出現Ⅳ度骨髓抑制、粒細胞缺乏伴發熱，病情進行性惡化。頸部、腋窩、縱膈、腹膜后、腹股溝等多處淋巴結進行性增大，最大者長徑50 mm。2019年7月5日患者就診于武威市人民醫院腫瘤內科，來診時癥見：發熱，乏力納差，活動后胸悶、氣短，腰膝酸軟，舌質淡，苔白膩，脈沉細。患者多線化療均失敗，診斷為難治性非霍奇金淋巴瘤[4]。患者既往有2型糖尿病病史5年，皮下注射胰島素治療。

2 治療方案

經與患者充分溝通并簽署知情同意書后應用中醫藥聯合治療，具體方案為：特瑞普利單抗注射液(蘇州眾合生物醫藥，國藥準字S20180015，240 mg/瓶)240 mg/次，配置于100 mL生理鹽水中靜脈輸注，每2周1次。根據該患者臨床證候，中醫辨證為脾腎虧虛、痰毒內結證，予二陳湯合消瘰丸加減，基礎處方：半夏10 g、陳皮10 g、茯苓10 g、甘草6 g、玄參15 g、牡蠣15 g、浙貝母15 g、夏枯草15 g、山慈菇10 g、皂角刺6 g、白芥子6 g、黃芪30 g、山萸肉30 g、太子參30 g、白術10 g、五味子6 g、莪術15 g。患者在上述基礎方劑上加減變化，堅持服用，每日1劑，水煎服，服藥6天停1天。每次治療前(每2周)檢測血常規、生化、甲狀腺功能、腫瘤標記物等。每8周行增強CT或彩超評估治療效果。

3 結果

治療2個月后，患者病情明顯緩解，3個月后患者身體狀態從PS評分3～4分恢復到0分，經PET-CT檢查全身多發腫大淋巴結縮小超過60%，療效評價為部分緩解(PR)。患者第6次應用特瑞普利單抗注射液治療時復查甲狀腺功能，提示TSH明顯高于正常范圍，T3、T4略低于正常范圍，無特殊臨床癥狀，診斷為繼發性甲狀腺功能減退，給予左甲狀腺素鈉片口服治療后甲狀腺功能恢復至正常。患者目前已聯合用藥1年余，多次復查病情穩定，計劃用藥至2年時停藥觀察，目前患者可從事輕體力工作及正常社交。

4 討論

腫瘤免疫療法旨在增強T細胞對腫瘤細胞抗原的反應，被認為是癌癥治療的有效方法。PD-1抑制劑最初被用于治療實體瘤，然而有大量證據表明其在許多血液系統惡性腫瘤中是有效的，包括NHL[5-6]。在NHL中已經發現PD-1/PD-L1通路異常激活[7]。已有臨床研究[8-9]觀察了PD-1/PD-L1抑制劑治療NHL的療效及安全性，結果表明PD-1抑制劑在治療原發性縱隔大B細胞淋巴瘤中取得突破性進展，而在其他NHL中，PD-1抑制劑的療效不如預期，聯合治療可能使部分患者獲益。國外一項臨床研究[10]觀察了Nivolumab單藥治療11例復發或難治性DLBCL的療效，結果顯示雖耐受性良好，但療效不如預期，ORR和CR率分別為36%和18%。近期一項關于伊魯替尼聯合Nivolumab治療復發難治性非霍奇金淋巴瘤的研究結果表明，雖然藥物耐受性良好，但與歷史單藥伊魯替尼相比，Nivolumab的加入不能提高療效[11]。特瑞普利單抗(Toripalimab Injection)是我國自主研發的抗PD-1受體的全人源單克隆抗體，靶點于PD-1，阻斷其與PD-L1的結合，減輕免疫抑制，使機體重新發揮抗腫瘤免疫功能而治療腫瘤。

中醫學認為淋巴瘤的發生與脾肝腎密切相關，“痰”是其關鍵病理因素[12]。正虛是淋巴瘤發生之基礎，痰毒則是其進一步發展的關鍵因素，故治“痰”是本病的重要治法。該病例給予的方劑是以二陳湯合消瘰丸加味，二陳湯和消瘰丸均為化痰散結法的代表方劑。《醫方集解》曰：“治痰通用二陳”，二陳湯為治痰之代表方，其以半夏為君燥濕化痰，《本草從新》曰半夏為“治濕痰之主藥”。因痰濕阻滯氣機，故以辛溫苦燥之陳皮為臣，燥濕化痰，理氣行滯，半夏配陳皮，取“治痰先治氣，氣順則痰消”之意。茯苓滲濕健脾，以杜生痰之源，半夏配茯苓，亦取丹溪“燥濕滲濕則不生痰”之意。再加夏枯草、山慈菇、皂角刺、白芥子等助力化痰散結。消瘰丸專治瘰疬痰毒，具有化痰散結、清熱滋陰之功效。劉群英等[13]實驗研究發現，消瘰丸可通過對淋巴瘤PD-1/PD-L1信號通路的影響，調節和改善腫瘤細胞對T細胞的免疫抑制，使T細胞重新發揮抗腫瘤細胞免疫作用而殺傷腫瘤細胞。

目前，暫無循證醫學證據表明中醫藥聯合PD-1抑制劑治療DLBCL的優勢，但該病例在多個二線方案化療失敗后，運用中醫藥聯合特瑞普利單抗進行治療，取得了較滿意的治療效果。遺憾之處在于沒有在治療前檢測患者PD-1或PD-L1的表達情況，也無法從循證醫學角度說明該患者取效的具體原因。但中醫藥聯合PD-1抑制劑為難治性非霍奇金淋巴瘤提供了一種新的治療選擇，期待更多的研究數據優化中醫藥聯合PD-1抑制劑治療的適應證和生物標志物等，為中醫藥聯合PD-1抑制劑在血液腫瘤中的應用提供更多依據。