海藻希瓦菌相關性感染的研究進展

趙天宇 李會穎 謝宇 林永娟 俞婷婷 尹震宇

海藻希瓦菌（Shewanella algae，S.algae）是人畜共患疾病的重要致病菌之一，廣泛分布于自然界尤其是海洋環境中，對人類的健康危害極大。海藻希瓦菌可引起敗血癥、皮膚及軟組織感染、腹部及肝膽感染、呼吸道感染、耳部及眼部感染、骨骼感染、腦膜炎、心內膜炎等。隨著免疫功能低下人群的增多，經濟發展導致濱海城市旅游業的推廣，抗生素廣泛應用致使細菌耐藥性的增強，這一條件致病菌引起的機會性感染日益增多。本文對近年來國內外海藻希瓦菌所致感染性疾病的相關研究報道做一綜述，分析其生物學特點、易感因素和診療方案，以期為臨床實踐及未來的相關研究提供依據。

1 海藻希瓦菌的生物學特點

海藻希瓦菌歸屬于希瓦菌屬（Shewanella），是一種革蘭氏陰性兼性厭氧桿菌，最早于1990年為Simidu等［1］所定義，隨后被證實能產河豚毒素、胞外酶及鐵載體，并能在羊血瓊脂平板上溶血［2?4］。海藻希瓦菌是希瓦菌屬的臨床標本中最多見的一種，據報道，在臨床分離菌株中的占比可達80%［5］，其廣泛分布于自然界，在水產品及水環境中尤其多見。菌體為中等粗細，無芽孢，呈直桿狀或微彎曲，大部分單個或偶有短鏈狀排列；耐鹽、耐熱，能在42℃及6%生理鹽水環境下生存；能產硫化氫，能將硝酸鹽氧化為亞硝酸鹽，對氧化酶、明膠酶和觸酶多呈陽性反應，但對淀粉酶、己二酸和苯乙酸多呈陰性結果，且多不能利用碳水化合物（如阿拉伯糖、纖維二糖、甘露糖、甘露醇等）［6?8］。

2 海藻希瓦菌的毒力因子

現已證實海藻希瓦菌能夠產生眾多毒力因子，如河豚毒素、溶血素、胞外酶及鐵載體等［2?4，8］。鐵對海藻希瓦菌的生長至關重要，在許多機制中起著關鍵作用，其新陳代謝離不開鐵元素。鐵元素在人體內多以化合物的形式存在，海藻希瓦菌難以直接利用，但其能夠通過產生對鐵具有極高親和力的鐵載體及其受體，從宿主體內或環境中的轉鐵蛋白、乳鐵蛋白中獲取鐵。鐵載體不僅是海藻希瓦菌獲取鐵的重要途徑，也是其毒力因子之一［3］。海藻希瓦菌普遍攜帶有同源基因hlyA、hlyD、hlyⅢ及tolC，能夠編碼溶血素操縱子，使菌體分泌外毒素并產生毒性反應：hlyD、hlyⅢ和tolC編碼ABC轉運體分泌hlyA，而hlyA能夠編碼組裝RTX蛋白毒素α?溶血素，從而改變細胞膜的通透性，使病人或動物宿主的細胞溶解［9］。此外，有學者認為海藻希瓦菌的感染還有可能與Ⅵ型菌毛、外膜蛋白OmpA、Ⅵ型分泌系統T6SS、Ⅵ型分泌效應蛋白磷脂酶A1、膠原酶、細胞外DNA酶、酪蛋白水解蛋白酶亞基P（ClpP）、脲酶等的表達及分泌有關［10?11］。

3 海藻希瓦菌相關性感染的既往研究

希瓦菌屬目前已鑒定出有六十余種，與臨床感染相關的有4種：海藻希瓦菌（Shewanella algae）、腐敗希瓦菌（Shewanella putrefaciens）、廈門希瓦菌（Shewanella xiamenensis）和鮑魚希瓦菌（Shewanella haliotis），但常見的希瓦菌相關性感染病例仍然多涉及到前兩種，尤其以海藻希瓦 菌相關感染為主。Vignier等［12］及Yousfi等［13］分別分析了1973～2011年Pubmed上56篇260例希瓦菌屬相關性感染的文章（其中44%明確為海藻希瓦菌所致）和2012～2016年的46篇報道的82例感染病人。病人年齡0～91歲，65歲以上老年病人占28%，免疫功能低下者占11%，合并其他基礎疾病的病人比例為68%～82%。53%的病人存在皮膚或黏膜破損，68%曾接觸過水環境（接觸海水環境者占總數的41%～44%）。疾病譜顯示，占比超過10%的5個感染部位分別為耳部感染（33%）、菌血癥（18%～28%）、皮膚和軟組織感染（skin and soft tissue infections，SSTI）（24%～27%）、腹 部 或 膽 道 感 染（17%）、呼吸道感染（13%），其余少見感染部位有骨骼感染、尿路感染、眼部感染、心內膜炎、心包炎、腦膜炎和腦膿腫等，總體死亡率為8%～13%。另外，Liu等［14］2013年以亞裔為主的研究認為肝膽感染占42.8%。

2017 年Martín?Rodriguez等［15］報道分析了西班牙大加那利島2000～2016年的一系列病例，發現海藻希瓦菌相關性感染在希瓦菌屬所致的感染中占56.4%，而有87.5%的病人合并至少1種基礎疾病，44.1%的病人有近期海水接觸史或海鮮食用史，這些結論均與上述研究相似。但值得注意的是，在Martín?Rodriguez的研究中，2000～2007年的病例均培養出腐敗希瓦菌，而相比之下，從2008年開始檢索到的病例中有81%被確定為海藻希瓦菌。這種現象可能是因為：隨著人們對不同種類希瓦菌屬之間生化和表型特征認識的更新［4］及分子技術（包括16S rRNA和gyrBDNA測序）的進步［16］，現在能夠將過去被識別為腐敗希瓦菌的海藻希瓦菌株更為準確地辨別出來。

4 近年來海藻希瓦菌相關性感染的報道

以中文檢索詞“海藻希瓦菌、海藻施萬菌”與英文檢索詞“Shewanella alga、Shewanella algae”為關鍵詞，檢索維普、知網及PubMed數據庫：總共檢索出2015～2020年總共25篇報道，涉及48例海藻希瓦菌相關性感染病例的臨床資料［15，17?39］。這48例病人年齡0～86歲，平均年齡為52.2歲，半數以上（52%）為60歲以上老年人，而75歲及以上高齡老人占10%。男性占絕大多數（40例），且以亞洲病例為主（52%），包括印度、中國、中國香港、日本、馬來西亞，合并至少1種基礎疾病的病人占73.8%（31例），死亡率為16.7%。

48例病人標本來源有血液、膽汁、感染組織或分泌物、胸腹水、腦脊液等，有54.1%的病人合并有多種細菌感染。上述病人的感染部位以皮膚及軟組織最多見（33例，68.8%），包括蜂窩組織炎、壞死性筋膜炎、膿腫、膿胸、慢性感染等；其次為包括敗血癥及菌血癥在內的血液感染（22例，45.8%）；其余還可見膽道感染（4例）、腸道感染（4例）、腹膜炎（2例）、化膿性中耳炎（2例）、中樞神經系統感染（2例）、角膜炎（1例）、感染性心內膜炎（1例）。

5 海藻希瓦菌相關感染性疾病的易感因素和感染途徑

5.1 易感因素 上述報道的病人多有重癥創傷［35］、巨大壓力［31］、外科手術［22，26，33］、惡性腫瘤［26，28，34］、服用免疫抑制劑［36］、遭受洪水襲擊［27］、虛弱（被困在河邊5～10 d、深 度 燒 傷）［17，32］、高 齡 且 基 礎 疾 病多［19，30，33］等情況致使免疫功能低下，由此可以推斷，和常見的細菌感染性疾病一致，免疫功能低下是海藻希瓦菌所致感染性疾病的易感因素之一。

除此之外，明確的皮膚黏膜傷口［17，21，31，38］、長期帶管生存［20］、皮膚黏膜慢性感染［15，17］的病人也在上述報道中屢見不鮮，而2014年也曾有蛇咬傷及槍擊傷后感染海藻希瓦菌的報道［40?41］。皮膚黏膜傷口及引流管的竇道為細菌侵入提供了現成的入口，而皮膚慢性感染也使得軟組織上存在著潛在的引流竇道或盲管，為這些潛在病原體提供了潛藏的巢穴，一旦機體免疫力下降，則有可能引起感染。因此可以推斷，皮膚黏膜屏障的損傷也是海藻希瓦菌所致感染性疾病的易感因素［12］。

多項研究認為，潛在的肝膽疾患是海藻希瓦菌感染的易感因素之一［14，16，42］。Vignier等［12］根據SSTI及肝膽感染的高發生率，認為海藻希瓦菌可能是存在于皮膚和消化道的定植菌。Kitaoka等［28］報道了2例肝膽腫瘤手術病人在短時間內反復出現海藻希瓦菌導致的膽道感染，這有可能是膽管系統解剖結構改變后，海藻希瓦菌定植于腸道或膽道中反復導致逆行性感染所致。丁秀榮等［43］認為，這可能與具有肝膽疾病基礎的病人常常合并膽道系統的解剖異常、自身免疫力下降、腸道的黏膜屏障受損等因素引起的菌群易位有關；同時，也與海藻希瓦菌本身能表達膽汁抵抗相關基因（exbBD、galU、htpB和wecA），具有耐鹽、解脂、可在膽道系統中存活的生物學特性相關［9］。

鐵載體是海藻希瓦菌獲取鐵的重要途徑，而鐵對其生長發育不可或缺。Takata等［23］認為，有肝膽疾病基礎的海藻希瓦菌感染病人往往合并有鐵負荷過多的情況，而其所報道的病例雖然并未合并肝功能損傷，但其存在終末期腎臟病及鐵代謝不良，因此推斷除了肝膽疾病基礎，合并終末期腎臟病（特別是伴隨鐵代謝不良的終末期腎臟病）等致鐵負荷過多亦為海藻希瓦菌感染的易感因素。

2018 年Torri等［44］發布了一篇為期3年的意大利?羅馬尼亞海岸海藻希瓦菌相關性感染的案例系列，證實了海藻希瓦菌的檢出主要發生在夏季海水溫度升高時暴露于海洋環境的病人標本，而海水溫度的升高在一定程度上有利于海藻希瓦菌的生長和繁殖，這與既往的觀點相符合［12，28］。另有報道顯示，海藻希瓦菌相關性感染病例多見于熱帶和亞熱帶地區［13，14，17，31］。因此可以認為溫暖的海水環境也是海藻希瓦菌感染的易感因素。

5.2 感染途徑

5.2.1 院外獲得性感染：既往報道認為，41%～44%的感染病人存在海洋環境暴露［12?13］。Torri等［44］的意大利案例系列也得出了相似的結論，17例病人中的13例有海水接觸史。據多項報道，海藻希瓦菌相關性感染病例多見于夏季的熱帶、亞熱帶沿海地區，如印度、中國臺灣、日本、韓國等，這些地區多有生食海產品的習俗，部分感染病人有明確的生魚飲食病史［13，14，17，23，31］；病人職業涉及漁夫、海軍陸戰隊士兵等，均有相當大的機會接觸到海產品及海洋環境。此外，也有加勒比海邊度假的旅行者及直接吸入了入海口附近的河水而感染海藻希瓦菌的病例［32，38］。據此可以認為，直接食用海產品或生魚及通過皮膚黏膜損傷直接或間接地接觸水環境（尤其是皮膚傷口直接接觸到海水環境）是海藻希瓦菌的主要感染途徑之一。

Shanmuganathan等［20］的研究顯示，病人居住地為廢棄的礦區，且并無明確的海水接觸病史，因此可以推測，不僅是海水環境，暴露于礦區積水及礦物也有可能是海藻希瓦菌的感染途徑之一。

5.2.2 院內獲得性感染：據Vignier等［12］報道，海藻希瓦菌相關性疾病中醫源性感染占19%。2008年有報道，韓國一家三甲醫院普外科病房因共用量杯導致了31例希瓦菌感染的爆發，后證實其中25例與海藻希瓦菌相關［42］。2010年周明明等［45］在溫州第一醫院某院區水龍頭表面分離出攜帶新型喹諾酮類耐藥基因亞型qnrA7的海藻希瓦菌菌株，這也進一步證實院內獲得性感染也是海藻希瓦菌（尤其是耐藥性菌株）相關感染不可分割的一部分，做好院感相關工作是控制播散的合理有效手段。

6 海藻希瓦菌相關性感染抗感染方案的選擇

海藻希瓦菌相關性感染作為一種病原體明確的感染性疾病，在治療上除了針對局部感染病灶的外科治療（如局部膿腫的引流、壞死肢體的截肢）以及針對全身感染中毒癥狀的對癥支持治療之外，最關鍵的一點就是針對病原菌的抗感染治療。在幾乎所有的病例中，針對性地選擇敏感抗菌藥物都是治療方案的基石。已有多項研究證明，海藻希瓦菌作為一種革蘭氏陰性菌，對大部分抗革蘭氏陰性桿菌的抗菌藥物尤其是第三代頭孢菌素、哌拉西林、環丙沙星、慶大霉素、亞胺培南和美羅培南等均有較好的敏感性［4，12?16，44，46］。但現有的大部分研究多針對發生在海洋生物身上的海藻希瓦菌相關性感染或分離自環境的海藻希瓦菌菌株體外研究，針對人類感染海藻希瓦菌病例的研究較少。基于文獻，本文列出了海藻希瓦菌標本對多種臨床常用于針對革蘭氏陰性桿菌的抗菌藥物的敏感性數據［15，17?39］：青霉素類（87.5%～96%）、第三、四代頭孢菌素 類（87.5%～100%）、碳 青 霉 烯 類（93.3%～96.7%）、氨基糖苷類（100%）、喹諾酮類（96.7%～100%）、復方新諾明（96.7%）和米諾環素（86.7%）。結合上述研究可以證實，從人類感染標本中培養出的海藻希瓦菌對抗菌藥物的敏感性與既往研究相似，即對大部分抗革蘭氏陰性桿菌的抗菌藥物均為敏感，在大多數病例中，病人使用敏感抗菌藥物后都能取得不錯的療效。

7 小結

近年來海藻希瓦菌相關性感染病例在世界各地都有報道，常見于老年體弱、免疫功能低下的人群，值得關注的是，報道的病例有半數以上為老年人，且75歲以上的高齡老人占10%，這可能與人類壽命的延長及老年人免疫功能減退有關。有無潛在肝膽疾患、皮膚潛在感染、生魚蝦食用史、伴或不伴海水接觸史（尤其是開放性傷口直接接觸溫暖地區的海水）等均會增加海藻希瓦菌的感染風險；SSTI和血液感染則是最多見的感染類型。此外，過去報道中多見的肝膽感染及耳部感染病例在近來的報道中較少見，這可能與作者和雜志社在發表病例報道時更加偏向于發布少見的個案和典型表現的案例所導致的發表偏倚有關。但除此之外，近年來海藻希瓦菌相關的感染病例有越來越多見的趨勢，且隨著新技術和新認識，某些過去被認為是其他致病菌引起的感染被正確識別為海藻希瓦菌感染。據此不難推斷，海藻希瓦菌導致的感染性疾病實際上比已知病例要多。但即使如此，海藻希瓦菌相關性感染病例的數量仍然不多，資料的搜集具有一定難度，臨床工作者對其引起的感染認識不足，因此海藻希瓦菌作為少見的條件致病菌反而更應該引起臨床工作者的高度關注。作為臨床工作者，更應提高對海藻希瓦菌相關性感染的認識，對于存在皮膚黏膜潰瘍，尤其是下肢皮膚慢性潰瘍的病人，需要積極問診有無海水接觸史、旅游史，有無生鮮生魚進食史，及早發現異常情況；一旦發現感染征象，可盡早取標本送檢細菌培養及藥敏實驗，根據結果明確診斷并調整抗感染方案，以縮短病程，提高療效。