巨噬細(xì)胞與冠心病的相關(guān)性研究進(jìn)展

羅彬 崔檬 王佳賀

1 簡(jiǎn)介

盡管近年來(lái)心血管疾病的診斷和治療有了很大的進(jìn)展，但我國(guó)心血管疾病的患病率仍處于持續(xù)上升階段，心血管疾病死亡占城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位［1］。在全球范圍內(nèi)，心血管疾病每年可導(dǎo)致近1790萬(wàn)人死亡，其中80%死于CHD［2］。動(dòng)脈粥樣硬化（AS）是一種以內(nèi)膜增厚和斑塊形成為特征的局灶性血管疾病，目前，AS被確定與代謝紊亂相關(guān)，是膽固醇和富含甘油三酯的載脂蛋白B在動(dòng)脈壁內(nèi)膜層異常積聚的結(jié)果，同時(shí)也是動(dòng)脈壁的慢性炎癥過(guò)程。巨噬細(xì)胞是AS斑塊中的主要免疫細(xì)胞，被認(rèn)為在免疫反應(yīng)和AS的進(jìn)展中起著核心作用［3?4］。巨噬細(xì)胞大多來(lái)源于血液循環(huán)中的單核細(xì)胞，其與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合并遷移到動(dòng)脈壁的內(nèi)膜下［5］。相關(guān)研究證實(shí)，當(dāng)單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的附著受到干擾時(shí)，AS的形成也會(huì)受到抑制［6?7］。進(jìn)入到內(nèi)膜下的巨噬細(xì)胞吞噬了富含膽固醇的低密度脂蛋白顆粒形成泡沫細(xì)胞，促進(jìn)AS的進(jìn)展。巨噬細(xì)胞一方面能通過(guò)調(diào)節(jié)膠原蛋白的產(chǎn)生來(lái)影響斑塊的穩(wěn)定性，另一方面能產(chǎn)生參與斑塊破裂的蛋白酶，如基質(zhì)金屬蛋白酶。晚期泡沫細(xì)胞壞死，壞死核心形成，斑塊不穩(wěn)定以及斑塊破裂將引發(fā)一系列心血管事件。

巨噬細(xì)胞可由環(huán)境刺激分化為作用不同的表型，一種是經(jīng)典活化型，即M1型，主要起到促AS作用；另外一種是交替活化型，即M2型，主要起抗炎作用［8］。本文對(duì)巨噬細(xì)胞參與AS形成與發(fā)展過(guò)程進(jìn)行概括，通過(guò)分析不同分化表型的巨噬細(xì)胞對(duì)AS的影響總結(jié)靶向巨噬細(xì)胞治療CHD的新思路。

2 巨噬細(xì)胞參與AS的形成與發(fā)展

2.1 單核細(xì)胞附著于內(nèi)皮細(xì)胞 AS形成過(guò)程中的一個(gè)起始因素是單核細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)皮下層，隨后分化為巨噬細(xì)胞。當(dāng)血管炎癥或高脂血癥引起單核細(xì)胞增多時(shí)，將促進(jìn)單核細(xì)胞募集到病變部位。單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附是AS的啟動(dòng)因素，這一過(guò)程涉及復(fù)雜的信號(hào)通路，其中最重要的通路是P?選擇素糖蛋白配體?1（PSGL?1）和選擇素之間的相互作用［9］。單核細(xì)胞和白細(xì)胞表面的PSGL?1與內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的選擇素相互作用，誘導(dǎo)了單核細(xì)胞的黏附與激活。研究發(fā)現(xiàn)，在載脂蛋白E（ApoE）小鼠模型中敲除PSGL?1后，AS病變中單核細(xì)胞和白細(xì)胞浸潤(rùn)變少，說(shuō)明敲除PSGL?1對(duì)AS有保護(hù)作用［10］。單核細(xì)胞黏附于內(nèi)皮細(xì)胞后，沿著內(nèi)皮細(xì)胞滾動(dòng)，之后形成更緊密的聯(lián)系，同時(shí)趨化因子的分泌使單核細(xì)胞更便于浸入血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)。

2.2 巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞的形成 單核細(xì)胞黏附于內(nèi)皮細(xì)胞后，其遷移能力下降，穿過(guò)病變部位的內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)入內(nèi)皮下的空間，炎癥因子在此聚集。在分化因子的作用下，單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞，這些細(xì)胞參與清除脂蛋白顆粒，并變成泡沫細(xì)胞，更多的氧化低密度脂蛋白（oxLDL）積聚在內(nèi)膜下。血管內(nèi)膜中泡沫細(xì)胞的形成是AS的標(biāo)志，巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞與巨噬細(xì)胞表達(dá)清道夫受體有關(guān)［11］。

2.3 促炎癥細(xì)胞因子的參與 泡沫細(xì)胞分泌豐富的促炎癥細(xì)胞因子，反過(guò)來(lái)促進(jìn)循環(huán)單核細(xì)胞的積累和增殖，Toll樣受體在炎癥信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用［4］。泡沫細(xì)胞分泌的促炎癥細(xì)胞因子被認(rèn)為具有促AS作用，如TNF?α、IL?18和IL?12等。

3 巨噬細(xì)胞的不同分化表型對(duì)AS的影響

壽命較短的來(lái)自血液的單核細(xì)胞分化為壽命較長(zhǎng)的巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞負(fù)責(zé)巡邏，吞噬病原體或凋亡細(xì)胞，以應(yīng)對(duì)局部炎癥反應(yīng)。巨噬細(xì)胞的可塑性作用可使其對(duì)局部微環(huán)境刺激產(chǎn)生相應(yīng)的反應(yīng)，從而決定促進(jìn)炎癥或抑制炎癥。在體外，Toll樣受體、IFN?γ和病原體相關(guān)分子復(fù)合物、脂多糖和脂蛋白的存在刺激巨噬細(xì)胞向經(jīng)典活化型巨噬細(xì)胞（M1）分化。M1巨噬細(xì)胞分泌促炎癥因子，包括高水平的IL?6、IL?1β和TNF?α等，導(dǎo)致組織破壞。M1巨噬細(xì)胞產(chǎn)生活性氧和氮，以消除細(xì)菌、真菌和病毒感染，這也可能加重斑塊中的氧化應(yīng)激［12］。此外，不同的趨化因子使M1巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)Th1和自然殺傷細(xì)胞募集以殺死細(xì)胞內(nèi)病原體［13］。另一種巨噬細(xì)胞是交替活化型巨噬細(xì)胞（M2），它是一種具有抗炎特性的脂肪酸氧化依賴型巨噬細(xì)胞。M2巨噬細(xì)胞由Th2細(xì)胞分泌的IL?4和IL?13細(xì)胞因子誘導(dǎo)分化而來(lái)，它分泌抗炎因子，如IL?1受體激動(dòng)劑、IL?10和膠原蛋白。在人體病變中，表達(dá)促炎癥物質(zhì)的M1巨噬細(xì)胞位于易破裂斑塊的不穩(wěn)定區(qū)域，表達(dá)抗炎物質(zhì)的M2巨噬細(xì)胞位于斑塊的穩(wěn)定區(qū)域［14?15］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，斑塊中還有其他表型的巨噬細(xì)胞，Mhem是一種由斑塊內(nèi)出血刺激分化的新型巨噬細(xì)胞表型，它可通過(guò)減少斑塊的氧化損傷顯示出抗AS作用［16］。

在AS過(guò)程中，M1巨噬細(xì)胞與M2巨噬細(xì)胞在各個(gè)階段相互轉(zhuǎn)換。M1巨噬細(xì)胞在AS發(fā)展過(guò)程中占主導(dǎo)地位，被證明會(huì)加劇斑塊形成和全身炎癥反應(yīng)，這些都會(huì)導(dǎo)致斑塊破裂。M2巨噬細(xì)胞在AS早期病變中更為常見(jiàn)，并在穩(wěn)定斑塊中富集，它們減少炎癥，促進(jìn)組織修復(fù)與斑塊的穩(wěn)定［17?18］。斑塊的消退也需要更多的M2巨噬細(xì)胞［19］。

4 靶向單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)治療的前景

AS在心血管疾病中的重要地位使其成為心血管疾病防治的研究熱點(diǎn)。過(guò)去治療AS的方法主要是使用一些降脂藥物和抗炎藥物。調(diào)節(jié)AS斑塊中巨噬細(xì)胞的表型和相對(duì)比例或許能成為治療AS的新思路［8］。中藥中的西紅花素不僅可通過(guò)降低oxLDL發(fā)揮抗AS作用，而且可通過(guò)誘導(dǎo)M2巨噬細(xì)胞分化發(fā)揮抗AS的作用［20］。姜黃素具有降脂作用，并能調(diào)節(jié)不同巨噬細(xì)胞亞群在各種巨噬細(xì)胞相關(guān)疾病中的功能，達(dá)到抗AS作用［21］。在ApoE?／?小鼠中，人參皂苷Rb1通過(guò)誘導(dǎo)M2巨噬細(xì)胞分化促進(jìn)AS斑塊的穩(wěn)定性［22］。除了以上中藥通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞分化來(lái)達(dá)到抗AS作用，還有報(bào)道表明西格列汀［23］、利拉魯肽［24］等藥物在治療糖尿病時(shí)可增加M2巨噬細(xì)胞的分化，從而減少斑塊形成。

此外，巨噬細(xì)胞參與AS的各個(gè)環(huán)節(jié)均可能成為治療靶點(diǎn)。例如以P?選擇素為靶點(diǎn)影響單核細(xì)胞黏附、移動(dòng)過(guò)程并調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞增殖［25］，或以巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子（MIF）為靶點(diǎn)［26］促進(jìn)抗炎作用。最近的研究表明，非編碼核糖核酸也可以成為預(yù)防AS的一種治療選擇［6，27］。

5 總結(jié)

巨噬細(xì)胞是AS形成和發(fā)展的核心，更加深入地了解巨噬細(xì)胞的功能及其在AS中承擔(dān)的作用有利于新型藥物的開(kāi)發(fā)，從而減少CHD的發(fā)病率和死亡率。靶向單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)治療大多仍然停留在動(dòng)物或體外試驗(yàn)階段，仍需要大量的實(shí)驗(yàn)來(lái)提供證據(jù)。

此外，對(duì)AS斑塊是否穩(wěn)定的預(yù)測(cè)格外重要，我們急需靈敏度高、特異性強(qiáng)、容易取得的生物標(biāo)志物來(lái)幫助我們預(yù)測(cè)斑塊的穩(wěn)定性。巨噬細(xì)胞的不同表型與斑塊的穩(wěn)定性相關(guān)，或許其中調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞分化的生物活性分子能為此帶來(lái)一些靈感。