單指數、雙指數及拉伸指數模型擴散加權成像在卵巢腫瘤及子宮內膜癌中的應用進展

劉艷美，王倩倩，侯 聰，楊慧敏，姜興岳，劉新疆，2

1濱州醫學院附屬醫院放射科，山東 濱州 256603；2上海市浦東醫院（復旦大學附屬浦東醫院）放射科，上海201399

卵巢腫瘤和子宮內膜癌（EC）均是常見的婦科腫瘤，其中卵巢癌的發病率在女性生殖器官惡性腫瘤中僅次于宮頸癌和EC排第3位，致死率為婦科腫瘤首位［1-2］，預后最差［3］。由于卵巢癌發病隱匿，早期缺乏特異臨床癥狀和體征，作為常用篩查方式的超聲檢查和實驗室腫瘤標記物檢查的敏感度和特異性均比較差［4］，而且卵巢癌的鑒別診斷、病理分型及臨床分期對治療方法的選擇和臨床預后非常關鍵。EC作為僅次于宮頸癌的婦科惡性腫瘤基本診斷方式為超聲檢查和診斷性刮宮，超聲檢查在婦科疾病篩查中具有重要作用，但其組織分辨率差且缺乏特異性，不能單獨作為診斷依據，而診刮術僅是取部分子宮內膜而非涵蓋所有病變區域進行病理檢查，因此，診刮術的病理結果假陰性率較高，此外，診刮術是有創檢查，部分早期特別是無癥狀患者接受度較差。MRI檢查具有無創性、多方位成像、軟組織分辨率高等優勢，有利于婦科腫瘤的早期診斷、定性診斷和良惡性鑒別診斷，特別是功能成像技術的使用，使得可以在無創檢查中獲得病變組織的生物學特征。

磁共振擴散加權成像（DWI）測定的表觀擴散系數（ADC）值屬于單指數模型，其優點是模型簡單，計算結果穩定，但缺點是模型假設理想，ADC值反應的是單體素內各種成分的平均的擴散系數，但實際上單體素內各種組織成分都可對ADC有貢獻，其中包括組織的擴散和組織的灌注。體素內不相干運動（IVIM）模型-雙指數模型于1986年被首次提出［5］，作為DWI技術的發展和延伸，其旨在區分組織中純水分子擴散與微循環灌注，從而能更精確的評估組織內水分子的運動和血流灌注的情況。包括3個參數：ADC-slow即D：為純擴散系數，代表體素內純水分子的擴散；ADC-fast即D*：為偽擴散系數，代表體素內由微循環引起的擴散；f為灌注分數，代表體素內快速擴散占總體擴散的百分率。其公式為：Sb/S0=(1-f)×exp(-b×D)+f×exp[-b×(D*+D)]，其中Sb、S0分別代表b取某個b值(b≠0)及b=0時的信號強度；b 值為依賴于掃描序列的擴散敏感因子。IVIMDWI 首次被提出后，先后應用于神經系統和消化系統。隨著現代影像診斷技術不斷革新進步，IVIM-DWI被不斷嘗試并成功應用到了更多組織、器官病變的診斷與病變良惡性的鑒別、惡性腫瘤的分型、分期中，現已廣泛開展于頭頸部、乳腺、消化系統和泌尿生殖系統等方面［6-10］。除了宮頸癌之外，IVIM-DWI在其他婦科腫瘤如卵巢腫瘤、EC中的應用還比較少。近年來，IVIM-DWI在卵巢腫瘤和EC中的應用也取得了比較有臨床意義的進展［11］。有學者提出了拉伸指數模型，是DWI的另一衍生模型，同時也是雙指數模型的補充［12］。它摒棄了單指數模型的水分子隨機運動滿足高斯分布的理想狀態和雙指數模型的人為設定體素內多個質子池擴散速率連續分布且發生在特定質子池中的假設，用它的兩個參數：分布擴散系數（DDC）和拉伸指數α值來描述體素內彌散速率的不均勻性。其公式為Sb/S0=exp[-(b×DDC)α]。其中α值為擴散異質性指數，反映組織的復雜程度即組織異質性，變化范圍0～1。DDC反映平均體素內擴散速率，拉伸指數模型的DDC值與ADC呈正相關，當α=1時，DDC反映單指數信號衰減，等同于ADC；α=0時，DDC反映多指數信號衰減。

1 不同彌散模型在卵巢腫瘤中的應用

1.1 IVIM應用于卵巢上皮癌病理分型中

卵巢上皮癌（EOC）是卵巢惡性腫瘤中發病率最高的病理分型，其病理分型可根據二元分型理論分為I型（低級別）和Ⅱ型（高級別）［13］，準確分型對選擇恰當的治療方式有指導意義。有學者對54例已經手術病理檢查確診為EOC 的患者行IVIM-DWI 檢查，將其分為I型（低級別）和Ⅱ型（高級別），測量相關參數并比較兩種分型間參數的差異［14］，研究結果顯示：Ⅱ型EOC的ADC、D值較I型偏低，原因是Ⅱ型EOC組織細胞密度相對更高，膜結構更復雜，水分子擴散受限更明顯，而D值除去了微循環灌注的干擾和血管結構的假擴散導致的DWI信號減弱，故D 值反映腫瘤組織的分子擴散運動較ADC值更精準［15］。此外，Ⅱ型EOC的f值低于Ⅰ型（P=0.02），表明D 值、f 值在EOC 的分型中可作為評估指標。但D*值在Ⅰ、Ⅱ型EOC中的差異無統計學意義（P=0.720），原因可能是D*值對信噪比的要求比較高，而且D*值的大小與心動周期中的收縮期和舒張期相關［16］，與尹希等［17］的研究結果一致。D值對應的ROC曲線下面積（AUC）高于ADC、f值對應的AUC，由此可見，D值對EOC分型診斷的敏感度和特異性較高。綜上所述，IVIM-DWI參數D值、f值均可作為評估EOC分型的指標，其中D值的診斷效能較好。

1.2 不同彌散模型在卵巢良惡性腫瘤鑒別中的應用

有學者將36例良性卵巢腫瘤和34例惡性卵巢腫瘤患者的加權成像各參數進行回顧及分析、比較［18］，結果顯示：良性病變的D值高于惡性病變，可能是因為卵巢惡性腫瘤具所有惡性腫瘤增殖不受限、增殖速度快的特性，導致腫瘤細胞數量劇增，細胞間隙被壓縮，間質減少，組織內水分子的彌散受限，這同另一研究［8］結果大致相同。α和DDC值在惡性組均低于良性組，可能原因有二：一是惡性病變的細胞較良性病變致密，其間隙內水分子彌散阻力增大；二是惡性病變細胞增殖速率增大、異型細胞數量和種類多，新生血管網不規則、韌性差，易發生自身內部的出血、壞死，進一步增加了惡性病變的組織異質性，這與另一項研究結果相一致［19］：該研究認為，在前列腺腫瘤中拉伸指數模型的參數DDC及α值均較正常前列腺組織明顯降低。研究還顯示：D*和f值在鑒別良惡性病變時并無優勢，可能是因為研究中取b值數目不夠多，也可能是因為卵巢惡性腫瘤細胞無限增殖，導致細胞致密，微血管受推擠變形而影響了組織的灌注。另外，良性卵巢腫瘤中的ADC值較惡性卵巢腫瘤的低，既往部分研究［20-21］與之一致，但也有部分研究并不支持這一結果，即部分良性腫瘤表現出惡性腫瘤中水分子擴散顯著受限的特性。因此，聯合單指數、雙指數及拉伸指數模型應用于卵巢良惡性病變的鑒別診斷中可以打破原有診斷的局限性而提高診斷的準確性。

2 不同彌散模型在EC中的應用

2.1 EC的診斷

有學者回顧性分析了52例受試者（28例EC患者和24例子宮內膜正?；颊撸┑腎VIM-DWI資料，取b值10 個，分別為0、20、40、80、160、200、400、600、800 和1000 s/mm2，測量并比較各參數并采用受試者工作特征（ROC）曲線評價各參數診斷EC的意義［22］。計算并分析所得參數后的結果顯示：EC組的ADC、D、DDC值較子宮內膜正常組的相應參數值低，與既往研究結果：惡性腫瘤細胞過度增殖，內外間隙變小，膜結構更復雜，水分子擴散受限更明顯相一致，而參數D值較ADC值普遍較低，是因為除去了微循環灌注的干擾和血管結構的假擴散導致的DWI信號減弱。雖然可得出結果：EC組的D*值較子宮內膜正常組低，但在鑒別兩者時并不存在臨床意義，這與另一研究結果［23］不一致，可能是因為子宮內膜細胞結構較乳腺腺體致密，EC發生后對局部微循環灌注和血流速度的影響較小，因此灌注信息變化不大。EC組的f值較子宮內膜正常組偏低可能是因為f值反映組織的總灌注信息，EC細胞異型性增多、成分更復雜，組織內易發生出血、壞死、囊變等均可因干擾水分子的運動而影響f值；EC組的α值較子宮內膜正常組偏低可能是因為α值越小，表示腫瘤組織病變成分的復雜性和豐富度越高，水分子擴散運動的方式越多樣化，EC屬于惡性腫瘤，其異質性較正常子宮內膜高，因此測得的EC組的α值小于子宮內膜正常組。研究結果顯示：ADC的AUC為0.949，大于其他參數值的AUC，故ADC值診斷EC的效能較高。

2.2 子宮內膜良惡性病變的鑒別診斷

有學者回顧性分析了45 例患者（已經病理證實為I期EC的31例患者和14 例確診為子宮內膜息肉（EP）的患者資料［24］，取b 值11 個（b=0、20、50、100、150、200、400、800、1200、2000、3000 s/mm2），經過計算分析所獲得的相關參數值，結果顯示為EC組的ADC、D、f、DDC及α值均較EP組偏低，而其D*值則高于EP組；EC組的ADC和D值較EP組明顯偏低，原因可能是EC屬于惡性腫瘤，可高表達細胞增殖抗原Ki-67［25］等物質，因此，EC細胞增殖較EP更顯著，細胞間隙壓縮，組織間液壓力增加從而導致水分子彌散阻力增大。同時DDC值反映組織內水分子總擴散情況，因此EC的DDC值亦低于EP。ADC值相比D值而言還反映病變組織的微血管的血容量，因此D值反映水分子擴散及腫瘤組織增殖情況更準確。D*反映組織血流灌注情況，惡性腫瘤增殖的同時可生成更多新生血管以滿足自身血供，EC屬于惡性腫瘤，EP僅是局部子宮內膜的過度增生，故EC的血流灌注高于EP。當病變組織的異型細胞種類和數量越多、成分越復雜，所得α值就越趨向于0［26］，EC屬于惡性腫瘤腫，其異型性程度高，新生血管過度增殖，間質增多，因此EC的ɑ值較EP低。EC組的f值小于EP組可能原因是f值所受到的干擾因素較多［27］。

2.3 EC分級及肌層侵犯的術前評估

有學者搜集了部分典型病例，均已經手術病理結果顯示為EC并且均已行IVIM-DWI檢查，其中G1級（高分化癌）、G2 級（中分化癌）16 和G3 級（低分化癌）分別為13 例、16 例和14 例，肌層浸潤深度＜50%者30例，≥50%者13例，測量腫瘤的各參數值并對其進行分析，結果顯示：EC的ADC、D、f值隨病理級別的升高而降低［28］，這與既往研究中Woo等［8］發現ADC、D值與原發性肝癌病理分級呈負相關、Zhu等［29］發現D值隨腎透明細胞癌分化程度的降低呈下降趨勢的結果一致。其中ADC 值診斷G3級EC的ROC曲線下面積較D值高，提示ADC值鑒別診斷EC分級的效能較D值更佳。由研究還可知：ADC值、D值均可于臨床手術前用來客觀評價EC肌層侵犯的深度，并且D值的評價效能較ADC值更準確，是因為D值除去了微循環灌注的干擾和血管結構的假擴散導致的DWI信號減弱。由既往研究［30］可知：f值可反映腫瘤血管生成情況，腫瘤內部新生血管增殖隨腫瘤病理分級的增高和惡性程度增加而愈加旺盛，但新生血管網不規則、質脆的特點易致腫瘤組織缺血、缺氧而壞死，因此，f值目前不能完全準確的反映腫瘤組織的微循環灌注情況。D*值在不同病理分級的EC之間無明顯的相關性（r=0.220，P=0.157），與既往研究［13］結果：D*值的平均值在上皮性卵巢癌分型中的差異無統計學意義一致。雖然D*值在不同病理級別之間有統計學差異，但在部分病理級別的定性中也存在重疊，故D*值的價值仍待研究。

2.4 EC的診斷與分級

既往研究表明，單純依據單指數模型參數ADC值并不能鑒別診斷全部良惡性腫瘤。而有研究對18例癌前病變患者和43例EC患者（其中包括高分化G1、中分化G2、低分化G3）、子宮內膜正常者20例進行DWI掃描，測量各模型參數進行比較［16］，結果顯示：各模型參數中可依據細胞的密集程度來測量水分子擴散受限程度的ADC、D、DDC值由子宮內膜正常組到EC的G3組呈衰減趨勢，原因是子宮內膜由癌前病變發展到EC的進程中，細胞發生一系列變化，其中包括細胞數量的驟增，體積不規則增大，細胞核數量、體積增大、染色加深，核質比顯著升高，細胞間粘著性減小，這些變化都會成為水分子擴散的阻礙，而且腫瘤的病理級別越高，水分子彌散受阻越大［31-32］。D值較ADC值除去了微循環灌注的干擾和血管結構的假擴散導致的DWI信號減弱，由此D值較ADC值低，而且由該研究可知D值比ADC值在組間的重合率低，故D值反映擴散信息的準確性更高。由既往研究可知，拉伸指數模型作為DWI的另一衍生模型，同時也是雙指數模型的補充，其穩定性更好［33］。該研究顯示：DDC值較ADC值對EC的診斷價值高。研究結果還顯示：子宮內膜病變組的f值均小于子宮內膜正常組，可能是因為f值代表微循環的擴散占總擴散量的比例，而癌前病變和惡性腫瘤的微循環灌注已不同于正常組織，腫瘤新生的異常血管網不規則、易破碎，導致微循環異常，進而引起組織缺血、缺氧壞死，故而微循環擴散速率隨之降低，進一步加劇了微循環灌注降低的程度。研究還得出：ADC、D、DDC值診斷EC的效能高于病理分級，其中D、DDC值的效能優于ADC值，DDC值更優于D值，而在判斷腫瘤病理分級時，D值較DDC值效能更高。但D*值在EC的診斷和病理分級中的優勢并不明顯，可能是因為需要在采集的數據中實現足夠高的信噪比才能得到比較準確的D*值［34］，也可能D*值受到心動周期的影響，收縮期、舒張期分別對應上升、下降趨勢［35］。綜上所述，雙指數模型和拉伸指數模型作為DWI的衍生模型，它們對EC的診斷和判斷病理分級有更好的價值和效能。

2.5 EC術前腫瘤分級評估

有學者搜集了49例EC患者行DWI和IVIM-DWI檢查（其中G1級、G2級、G3級各為15例、20例、14例），測量各參數值并分析評估［16］，結果顯示：ADC值和D值隨EC病理級別增高而呈下降趨勢，與既往部分研究［27-28,36］結果大致相同，可能原因是隨EC的病理級別增高，其腫瘤細胞異型性及密度增加、細胞間隙減少致組織間液壓力升高進而導致水分子的布朗運動顯著受限。但也有研究［37］則否認EC的ADC值與腫瘤的病理分級之間存在相關性，理由是G1級、G2級、G3級EC之間的ADC值存在較高的重疊率。因此目前尚未有研究證實ADC值與腫瘤的病理分級之間存在明確的相關性；另外，ADC值、D值對應鑒別G3級和G1～2級EC時的ROC曲線下面積均較高。另一研究結果顯示ADC值、D值均隨腫瘤的病理分級增高而呈下降趨勢，其中D 值的診斷效能較ADC 值高［38］，兩研究結論大致相同。但D*值、f值對評價EC病理分級無意義，可能是因為D*值、f值理論上均與組織血流量相關，子宮內膜在月經周期的不同階段所受雌、孕激素作用的量不同而出現血流量不同，此外精神因素也會因影響月經周期及雌、孕激素的分泌進而影響子宮內膜的血流量。也可能是因為D*值受心動周期的影響［34］或采集的數據中未能獲得足夠高的信噪比而影響了D*值的準確性［33］。f值反映新生血管情況，腫瘤新生血管迅速增殖，其新形成的血管網質脆、欠規則，則微循環灌注異常，腫瘤組織缺血、缺氧壞死，進一步加劇了微循環障礙的程度。綜上可知，ADC值、D值均對術前評估EC的病理分級有臨床意義，且均對G3級EC的診斷效能較好。

3 小結

雙指數模型和拉伸指數模型以同時兼具無創性、無需對比劑的優點和更精準評估腫瘤組織中水分子擴散及微循環灌注的優勢越來越受臨床研究青睞。雖然目前已部分開展并應用于腹部、頭頸部及乳腺腫瘤的診斷、分級、分型及臨床分期中，但應用于EC和卵巢腫瘤中的研究較少。拉伸指數模型較雙指數模型的優勢摒棄了人為設定體素內多個質子池擴散速率連續分布且發生在特定質子池中的假設。因此，今后需加強對雙指數模型和拉伸指數模型的重視并積極將其應用到更多相關的研究中，為臨床提供更多更精確的指導。