兒童孤獨癥譜系障礙共患睡眠障礙的評估與干預

吳文華，洪小霞，徐開壽

孤獨癥譜系障礙(autism spectrum disorders，ASD)是一組以社交溝通障礙、重復刻板行為及感知覺異常為主要特征的神經發育障礙性疾病[1-2]。睡眠障礙是ASD的常見共患病[3-4]，其主要表現為就寢阻抗、頻繁夜醒、入睡困難、晚睡習慣、夜驚、夜間遺尿、過度早醒、睡眠時間短，晝夜節律紊亂、白天嗜睡，睡眠呼吸障礙等[5-6]。隨著患兒成長，其睡眠障礙將更明顯。ASD患兒發生睡眠障礙的病因及機制尚不清楚，通常認為是由于生物和社會/環境因素相互作用導致神經分泌功能紊亂及睡眠習慣改變所致[7-8]，且可能與松果體體積偏小、腦內血漿褪黑素水平低下和調節晝夜節律的有關基因突變有關[9-11]。此外，胃腸道過敏、便秘、咳嗽、哮喘、打鼾、睡眠呼吸暫停、癲癇等也會引起睡眠障礙[12-13]。睡眠障礙常可加重其日間疲勞、刻板行為、多動和注意缺陷等，不僅不利于患兒核心癥狀的干預，而且還增加了照顧者的精神壓力，嚴重降低其家庭生活質量[14-16]。迄今為止，ASD患兒共患睡眠障礙的報道國內鮮見。因此，本文重點介紹ASD患兒共患睡眠障礙的評估與干預，以期為臨床干預及將來研究提供參考。

1 ASD患兒睡眠障礙的主觀與客觀評估

主觀評估包括睡眠量表及問卷調查，可測量入睡時間、睡眠潛伏期、睡眠持續時間、夜醒情況及與睡眠相關的行為。客觀評估則包括多導睡眠圖、腕表式體動記錄儀、視頻記錄儀，可用于測量睡眠質量或睡眠結構。在臨床實踐中客觀評估成本高且可行性有限；相比之下，主觀評估更具有成本效益，并提供了主觀的定性信息。

1.1 兒童睡眠習慣調查問卷(the children’s sleep habit questionnaire，CSHQ) 該問卷于2000年研發，廣泛用于評估3～5歲ASD患兒的睡眠問題[17-18]。其內容包括一般資料及8個分量表：睡眠抵觸、入睡延遲、睡眠持續時間、睡眠焦慮、夜醒、異態睡眠、睡眠呼吸障礙及白天睡眠，家長選擇患兒過去1個月內睡眠問題比較典型的1周，記錄睡眠行為的平均水平。量表共33項，采用三級評分，依據睡眠有關行為的發生頻率，從低到高依次評為1分(偶爾)～3分(通常)，總分大于41分表明存在睡眠障礙，分數越高，說明睡眠障礙越明顯。Owens等[17]采用兒童睡眠習慣調查問卷對469名睡眠正常兒童及 154 名睡眠障礙患兒進行睡眠研究，結果顯示重測信度為0.62～0.79，總量表內部一致性 P值分別為 0.68(正常兒童)及 0.78(患兒)，但是8個分量表的內部一致性較弱(克倫巴赫系數α:0.36～0.70)。該量表通常用來評估睡眠障礙的整體嚴重程度。Goodlin等[19]用兒童睡眠習慣調查問卷評估194名學齡前兒童(包括ASD患兒)的睡眠問題，提示該量表能辨別兒童的睡眠質量。為了能結合ASD的核心癥狀來評估患兒的睡眠情況，Johnson等[20]對310名3～7歲的ASD患兒進行了兒童睡眠習慣調查問卷結構因子的研究，進而修訂了該量表，分別從睡眠常規問題、睡眠缺乏、入睡相關問題、異態睡眠/睡眠呼吸障礙、睡眠焦慮5個分量表評估睡眠行為，分量表有較好的內部一致性。我國于2005年引入的兒童睡眠習慣調查問卷中文版，研究提示有較好的信度和效度[21]，但其局限性在于量表的設計未考慮到ASD患兒的核心癥狀。

1.2 家庭睡眠習慣調查(the family Inventory of Sleep Habits，FISH) 該量表于2009年研發[22]，用于評估3～10歲ASD患兒睡眠衛生問題。量表收集患兒白天習慣、入睡前習慣、睡眠環境、睡眠常規以及睡前父母行為五方面的內容。照顧者針對每個條目指出患兒最近一個月內這種情況發生的頻率(從不-1分;偶爾-2分;有時-3分;通常-4分;總是-5分)。量表得分越高表明睡眠習慣越好。與兒童睡眠習慣調查問卷相比，家庭睡眠習慣調查側重于評估ASD患兒的家庭睡眠衛生習慣，可量化誘發睡眠障礙的睡眠衛生因素，以獲得家庭睡眠衛生真實信息。此量表尚未在國內驗證，值得在國內進一步研究。

1.3 Achenbach兒童行為量表(Child Behavior Checklist，CBCL) 該量表于1970年研發，包括2～3歲和4～16歲兩個分量表。量表內容包括一般資料及100條行為問題，主要從社交退縮、抑郁、睡眠問題、軀體訴述、攻擊行為和破壞行為這六個行為因子評估兒童行為。每個條目分為“沒有、有時發生、經常發生”這三個等級按“0、1、2”予以計分。每個行為因子的各條目得分之和為這個行為因子的總粗分。100個條目的得分加起來構成行為問題總粗分，分數越高，行為問題越大。研究表明該量表可區分問題行為，學齡及學齡前兒童的準確率分別為87%及84%[23]。此量表有中國常模，現廣泛用于ASD患兒的評估，除了評估睡眠問題外，還可評估患兒的情緒、行為問題。

1.4 其它量表 有報道提示Simonds和Parrage睡眠修訂問卷、兒童睡眠問卷(Pediatric Sleep Questionnaire，PSQ)也可用于評估ASD患兒睡眠障礙[24]。

1.5 多導睡眠圖(Polysomnography，PSG) 多導睡眠監測儀可記錄患兒睡眠時的腦電圖、肌電圖、眼電圖、呼吸測試、心電圖和腿部肌肉活動情況等生理參數，是兒童睡眠障礙診斷的金標準[25]。但多導睡眠監測儀要求患兒在實驗室睡整晚及在頭面部整夜固定電極，而ASD患兒通常較難適應陌生且封閉的環境及在身體粘貼異物，因此操作上較為困難[25]。研究提示盡管存在耐受性差、脫落率高等情況，仍有86%的患兒能完成檢測[26]。

1.6 腕表式體動記錄儀(Actigraphy，ACT) 腕表式體動記錄儀是一種微型睡眠記錄儀，多佩戴于患兒非利手腕部。可收集患兒總睡眠時間、睡眠效率、入睡潛伏期、入睡后醒來時間、總清醒時間、清醒時間百分比、覺醒次數等，從而用于監測兒童的失眠、睡眠-覺醒障礙、中樞性嗜睡障礙等[27]。有研究表明腕表式體動記錄儀可客觀有效地評估ASD患兒睡眠問題，值得臨床推廣[28]。

1.7 視頻記錄儀 視頻記錄儀是一種延時視頻記錄系統，主要用于收集患兒睡眠行為的客觀資料，可以記錄睡眠持續時間、睡眠覺醒狀態、夜間覺醒頻率、肢體運動、呼吸暫停及異態睡眠等。其優點是可以在家里收集患兒睡眠狀況，對難以適應陌生環境的ASD患兒較為適用。但攝像機、紅外線光令患兒產生不適感，影響睡眠行為觀察；此外，不少ASD患兒晚上時常更換睡覺位置而影響即時記錄[24]。鑒于視頻記錄儀能彌補多導睡眠圖或腕表式體動記錄儀所不能觀察到的患兒具體的睡眠行為，故臨床工作中可用視頻記錄儀、睡眠量表聯合多導睡眠圖或腕表式體動記錄儀評估ASD患兒睡眠問題，以便獲得更準確的睡眠數據。

2 ASD共患睡眠障礙的干預

ASD患兒共患睡眠障礙的干預方法包括睡眠行為教育與治療、重復經顱磁刺激、口服外源性褪黑激素、利培酮、中醫藥治療等[29]。

2.1 睡眠行為教育與治療 睡眠行為教育是指教給照顧者關于睡眠的“策略和技術”，其內容是由專業人員對照顧者進行1h一對一或團體睡眠行為教育，其內容包括建立就寢程序、規律的作息時間、減少屏幕暴露、適合孩子的就寢環境及常規等[30-32]。睡眠行為治療是指對ASD患兒睡眠問題評估后，針對性的運用消退法，照顧者的支持、鼓勵及安慰，制定睡眠常規、睡眠時相治療矯正睡眠問題[33]。與只把睡眠行為教育手冊給照顧者相比，對照顧者進行睡眠行為教育更能改善ASD患兒的睡眠[34]。

2.2 重復經顱磁刺激 重復經顱磁刺激通過電磁感應在大腦皮層產生局部電流，導致局部神經元去極化；其在不同頻率下可產生不同的生物效應，如頻率低于或等于1Hz時具有腦皮質功能抑制效應，而頻率高于1Hz時則具有腦皮質功能增強效應[35]。臨床研究已證實重復經顱磁刺激安全且耐受性好，其可刺激ASD患兒前額葉背外側區(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)，增加腦內抑制性神經遞質，改善睡眠癥狀；其治療參數多為頻率1Hz，刺激8s，間歇3s，刺激個數為8個，重復刺激82次，82%的運動閾值[36,37]。有學者應用上述參數治療5名ASD共患睡眠障礙患兒，1次/d，15min/次，10次/療程；兩療程結束后5名兒童的睡眠障礙均有不同程度改善[38]；但其局限在于樣本量太小、缺乏對照。也有文獻報道低頻經顱磁刺激顱頂中央(Cz)后1cm區可加深睡眠和增強腦電慢波活動[39]。重復經顱磁刺激作為一種非侵入性神經調控技術，由于其安全且耐受性好，臨床上可考慮聯合行為干預改善患兒睡眠障礙。

2.3 藥物治療

2.3.1 外源性褪黑激素 褪黑激素由松果體分泌，是睡眠-覺醒節律的調節劑。約51%的ASD患兒褪黑激素水平較低，且可能與其睡眠障礙有關[40]。褪黑素主要通過介導褪黑激素受體1(melatonin receptor 1，MT1)和褪黑激素受體2(melatonin receptor 2，MT2)發揮作用，激活褪黑激素受體1可抑制視交叉上核神經元放電，促進睡眠；而激活褪黑激素受體2則可使放電的時相移動，調節晝夜節律[41]。研究證實外源性褪黑素可有效改善ASD患兒睡眠障礙[42-43]。目前研究支持短期使用外源性褪黑素治療ASD患兒睡眠障礙，劑量范圍是0.5～15mg，多數研究使用3～5mg，在睡前30min服用，治療第1周可明顯改善患兒睡眠，可持續數月，安全、耐受性好[44]。此外，補充外源性褪黑激素并輔以行為干預則更有效，尤其是改善睡眠持續時間和睡眠潛伏期[44]。Gringras等[42]報道125名2～17.5歲ASD共患睡眠問題患兒，其睡眠癥狀≥3個月，將患兒隨機分為2組，一組口服外源性褪黑激素2～5mg/d(滴定量達10mg/d)，另一組口服安慰劑，兩組患兒都輔助以行為治療，在13周時，睡眠日記報告顯示口服外源性褪黑激素的睡眠潛伏期下降幅度大于安慰劑組。然而，也有報道提示部分ASD患兒口服外源性褪黑激素后睡眠無改善或長期服用產生了耐受[45]。綜上，臨床上可推薦口服外源性褪黑激素聯合行為干預以改善睡眠潛伏期，提高總睡眠時間和效率。

2.3.2 利培酮 利培酮為多巴胺和5羥色胺受體的拮抗劑，選擇性作用于大腦前額葉外皮質，通過增加其多巴胺含量來改善睡眠癥狀[46]。研究顯示16例共患睡眠障礙的ASD患兒口服小劑量利培酮后，14例患兒的睡眠質量顯著改善[47]。也有文獻報道101名5～17歲ASD共患睡眠障礙患兒每天口服一次0.5～3.5mg的利培酮，持續治療8周后，患兒入睡困難較前改善且平均睡眠時間每天增加29min[29]。由于長期口服利培酮存在體重增加的風險及可能引起阻塞性睡眠呼吸暫停，故治療時應定期監測體重、血脂和血糖等[48]。臨床上常采用利培酮聯合行為干預治療嚴重ASD共患多動、激越及睡眠障礙患兒。

2.4 其他治療 部分ASD患兒由于扁桃體或腺樣體肥大引起阻塞性睡眠呼吸暫停，則需手術治療，同時還需控制體重[35]，必要時持續正壓通氣治療。不少文獻報道中醫藥及食物療法治療ASD患兒睡眠障礙，如按摩療法、針灸、中藥治療、芳香療法、補充維生素、飲食治療等，其可能有一定療效，但缺乏循證學支持[49-50]。

3 小結

ASD患兒常共患睡眠障礙，其與問題行為、社交、認知缺陷及ASD癥狀嚴重程度正相關；良好的睡眠可增加大腦可塑性，進而有助于認知、情感和行為發展。主觀評估由于其實用、經濟，是臨床評估ASD睡眠常用的方法。客觀評估則能更準確反映患兒睡眠生理狀況，但因價格昂貴、操作困難，故在臨床使用較少。然而，若要準確收集ASD患兒睡眠數據仍需主觀與客觀評估相結合。ASD患兒睡眠障礙的干預療效仍不滿意，研究提示褪黑激素、睡眠行為教育與治療、重復經顱磁刺激這三種技術較有前景，但缺乏大樣本的隨機對照試驗。未來應進一步進行臨床研究以及探尋ASD的睡眠調節及控制基因，以加強兒童ASD共患睡眠障礙的管理與干預。