胃底腺息肉與質子泵抑制劑及胃癌的相關性

黃詩琴，徐 楊

中南大學湘雅二醫院消化內科，長沙 410011

隨著內鏡檢查的普及以及檢查技術的提高，胃息肉的檢出率越來越高。其中，胃底腺息肉(fundic gland polyp，FGP)的占比增幅尤為顯著，這一現象引起了人們的關注與重視。在過去，這些息肉通常被認為與家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis，FAP)有關。近年來，越來越多的研究發現，長期使用質子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)的患者中FGP的檢出率明顯增多。此外，FGP與胃癌的相關性也引起了人們關注。本文總結國內外關于FGP與PPI以及胃癌的相關性研究，旨在為FGP的管理策略提供依據，并促進PPI在臨床的規范應用。

1 胃底腺息肉

1.1 流行病學特點

胃息肉起源于胃黏膜層或黏膜下層，是突出于胃腔的無蒂/有蒂隆起性病變[1]。FGP在西方國家是最常見的胃息肉病理類型。一項大型研究分析了2008年美國全國范圍內的胃息肉患病率，結果顯示胃鏡受檢者中胃息肉的患病率為6.35%，其中77%是FGP[2]。2015年Sonnenberg等[3]發表的一篇關于美國胃息肉的臨床流行病學調查也得出了相同結論。故推測，FGP檢出率的增加主要與長期使用PPI、幽門螺桿菌感染率下降、內鏡檢查技術提高以及疾病分類定義達成統一相關[2,4-5]。雖然我國幽門螺桿菌感染率高于西方國家，但近年其總體流行率呈穩步下降趨勢[6]，同時，PPI廣泛應用于各種酸相關性疾病，因此，我國胃息肉的病理譜亦在發生變化。一項國內學者對中國北方人口胃息肉患者病理類型的大樣本分析結果表明，所有胃息肉中，FGP的比率為50.6%，其發病率已從2000年的8.8%上升至2010年的66.1%[7]。另一項對重慶地區胃息肉患者的回顧性分析亦顯示出了類似改變(10年間FGP比率由25.04%上升至48.47%)[8]。

1.2 組織病理學特征

FGP好發于胃底和胃體，大多呈單發,直徑≤0.5 cm，山田分型以Ⅰ型和Ⅱ型為主[9]。FGP由壁細胞、主細胞和黏液頸細胞組成，含有紊亂擴張的腺體結構，相鄰黏膜一般無炎癥或幽門螺桿菌感染[10]。Rubio等[10]研究發現，FGP是一種錯構瘤性病變，其上半部分主要由壁細胞，下半部分主要由主細胞組成，且在囊腔內的脫落細胞中發現了嗜酸性的無核物質，故推測可能正是這些無核物質阻塞了腺體出口，腺體擴張從而導致息肉形成。

1.3 分類

FGP最初見于FAP患者，該類患者發生FGP的比率高達88%[11]，被認為是FAP的腸外表現。此外，FGP亦與卓-艾綜合征[12]及Gardner綜合征[13]等有關。因此，將與上述疾病合并存在的FGP稱為綜合征型FGP，而將非此類系統性疾病發生時孤立出現的FGP稱為散發型FGP。

2 胃底腺息肉與質子泵抑制劑

2.1 長期使用質子泵抑制劑可能增加胃底腺息肉的發生風險

從1992年Graham[14]首次報道因使用PPI而導致胃息肉發生風險增加后，很多觀察性研究(包括前瞻性和回顧性研究)致力于明確二者的因果關系，但結果是矛盾的。Jalving等[4]研究報告顯示，由于長期使用PPI, FGP的發生風險增加了4倍, 且使用時間越長，FGP的發生風險越大，這里的“長期”被定義為持續使用PPI長于1年；該研究同時指出，使用不同類型的PPI，FGP的發生風險并無顯著差異。多項研究均支持這一觀點，認為PPI在FGP發生中具有重要作用[5，15-17]。然而，Vieth等[18]的研究認為FGP的發生與PPI無關, 但此項研究僅要求患者服用PPI 4周以上,故結論的得出可能與PPI使用時間較短有關。Declich等[19]在70例散發型FGP患者的研究中發現，僅1例患者長期口服PPI(奧美拉唑 20 mg/d 持續1年)，因此認為FGP與PPI的應用無關。國內學者的相關研究亦得出了不一致的結論[20-22]。由于研究結果存在矛盾，Martin等[23]對FGP與PPI的關系進行了薈萃分析，共納入40 218例受試者，結果顯示使用PPI的患者發生FGP的風險較未使用者明顯增加(OR=2.46，95% CI：1.42～4.27，P=0.001)，尤其是服用PPI超過6個月(OR=4.71，95% CI：2.22～9.99，P<0.001)或12個月(OR=5.32，95% CI：2.58～10.99，P<0.001)的患者。另一篇薈萃分析同樣指出，長期使用PPI(12個月及以上)增加FGP的發生風險[24]。此外，多篇病例報告指出停止使用PPI后，FGP有消退的現象[25-28]。綜上，PPI在FGP發生過程中的誘導作用雖尚未確定，但目前的研究結果似乎更傾向于長期使用PPI增加FGP的發生風險，故PPI的長期應用應嚴格參照其適應證。目前，我國針對長期應用PPI的患者FGP發生、發展情況的調查研究并不多，尚需更多高質量的循證醫學證據加以證實。

2.2 使用質子泵抑制劑致胃底腺息肉的作用機制

雖然FGP似乎與PPI有關，但其具體機制尚不清楚，且當前的研究發現FGP的存在與胃酸控制水平或PPI劑量間并無相關性[5，29]。有研究者推測PPI對FGP的促進機制主要是泌酸腺分泌受阻的機械性結果[30-31]，即PPI阻斷了壁細胞分泌胃酸從而導致其增生和突起，而壁細胞突起堵塞峽部增加了腺體分泌阻力，故形成了胃底腺囊腫，當胃底腺囊腫增大時，可在內鏡下表現為FGP。另外，由于PPI的酸抑制效應會導致血清胃泌素升高，而胃泌素又可導致細胞增生，因此產生了另一種推測，即由于PPI使用引起的高胃泌素血癥可能導致了胃黏膜肥厚和息肉形成。但目前研究多認為FGP的發生與高胃泌素血癥無關[17,32-33]。Yoshida等[17]的研究發現，長期使用PPI后，無論有無FGP，胃泌素水平均無差異，但水孔蛋白4在胃底腺黏膜中的表達增加，這在FGP患者中尤為顯著，因此推測FGP的發生與腺黏膜水孔蛋白4的表達增加有關。此外，分子遺傳學研究也致力于解釋散發型FGP的發生發展。目前研究表明，散發型FGP與β-catenin基因突變有關，而與FAP相關的FGP與APC腫瘤抑制基因突變有關，但發生異型增生的散發型FGP中也發現了APC腫瘤抑制基因突變，盡管這兩種突變發生在相同的遺傳途徑，但表現為不同的生物學特性，可能不足以闡明散發型FGP的發病機制[34]。綜上，二者作用機制仍需進一步探究。

3 胃底腺息肉與胃癌

雖然FGP被認為是良性胃黏膜病變，但經常引發患者焦慮，其主要擔心來自于FGP與胃癌的聯系。日本共報道了3例散發型FGP發生胃腺癌的病例[35-36]。韓國也報告了1例散發型FGP發展為印戒細胞癌的病例[37]。這4例息肉大小不一(直徑最小3 mm，最大10 mm)，其中2例在胃鏡下顯示息肉表面并不光滑完整，另外2例內鏡下顏色異常(呈紅色)。Togo等[36]應用窄帶成像放大內鏡(magnifying endoscopy-narrow band imaging, ME-NBI)觀察到了患者黏膜病變表面的不規則微血管結構和不規則微表面結構，因此指出ME-NBI可有效鑒別FGP與伴有異型增生或癌變的FGP。當然，散發型FGP伴異型增生的出現相對少見(約占散發型FGP的1%)[38]，其大部分為輕度異型增生，目前2篇關于伴有重度異型增生的FGP患者的內鏡隨訪檢查并未顯示出FGP進展為胃腺癌的跡象[39-40]。但國內有研究指出，即使FGP本身不表現異型增生，其背景胃黏膜可能存在腸化生和異型增生等癌前病變[41]。

一項對25例伴有異型增生的散發型FGP患者的病例分析指出，FGP切除術后的總體自然病史為良性，且與散發性結腸腺癌或腺瘤無明顯關聯[42]。一項對66例伴有異型增生的FGP患者的回顧性研究中，亦未發現任何一例患者進展為胃癌[43]。此外，Yamashita等[44]的回顧性研究結果顯示，10.4%的非胃癌患者患有FGP，而114例胃癌患者均未見患有FGP，因此推測FGP可能是預測發展為胃癌低風險的有效指標之一。一項超過10萬例患者的研究分析也得出了相同的結論，即FGP和胃部腫瘤呈負相關[45]。盡管如此，我們仍需仔細觀察FGP患者的胃黏膜。日本近來報道了一例多發FGP合并胃底腺型胃癌的病例，并指出如內鏡發現伴有血管擴張的黏膜下腫瘤樣隆起，應引起重視，以免漏診此類病變[46]。綜上，目前一般認為FGP惡變風險較低，但其與胃癌的關系仍是研究者們探討的熱點，其遠期臨床意義尚需大樣本前瞻性研究加以證實。

4 胃底腺息肉的處理建議

目前對于FGP的管理仍存在諸多問題。一些專家建議應切除>1 cm的息肉[47-48]，而另一些專家則認為這種類型的息肉不需要手術切除，除非有癥狀[1,49]。而對于是否停用PPI，目前多認為若息肉直徑>1 cm，需考慮停用PPI[50]。Lloyd等[42]的研究指出，在無其他臨床特征或家族史的情況下，可保守管理伴有異型增生的散發型FGP患者，無需后續遺傳咨詢或基因檢測。是否需進一步完善腸鏡檢查尚未達成共識，但對于40歲以下存在多個FGP的患者或活檢顯示異型增生者，建議行結腸鏡檢查以排除FAP[1]。目前尚缺乏關于發生異型增生FGP內鏡隨訪間隔時間的推薦。

5 小結

隨著內鏡檢查技術的進步以及人們健康意識的提高，FGP的檢出率越來越高。目前認為FGP與PPI的長期應用可能存在相關性，但尚未確定，因此FGP相關危險因素及其發病機制仍需進一步研究。散發型FGP與胃癌是否存在負相關亦需進一步的大樣本前瞻性研究加以證實，以指導臨床醫生對FGP的處理和隨訪。

作者貢獻：黃詩琴負責查閱文獻，撰寫文章；徐楊審閱、修訂文章。

利益沖突：無