重癥新型冠狀病毒肺炎：是急性呼吸窘迫綜合征嗎？

李 旭，馬曉春

中國醫科大學附屬第一醫院重癥醫學科，沈陽 110001

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)是由新型冠狀病毒(severe acute respira-tory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)感染導致的急性呼吸系統疾病，自2019年12月首次報道以來，已在全世界暴發流行，危害嚴重[1]。應對COVID-19對人類來說是新的挑戰，有諸多難題亟需解決，其中對于重癥COVID-19是否可診斷為急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)存在巨大爭議。本文通過文獻復習，并結合筆者管理重癥COVID-19患者的實踐經驗，提出個人觀點，以供臨床參考。

1 新型冠狀病毒肺炎具有獨特的臨床特點

COVID-19與其他病毒導致的急性肺部疾病相比，臨床特點具有明顯不同之處。

1.1 “沉默性”低氧血癥

COVID-19早期主要累及呼吸系統，患者發生嚴重的低氧血癥，但并無明顯的低氧相關臨床表現。患者神志清晰，較少有呼吸困難的主訴；呼吸頻率無明顯增快，心率、血壓等血流動力學指標穩定；無組織器官缺氧導致的血乳酸增高和器官功能障礙發生，因此常被稱為“沉默性”低氧血癥或“快樂性”低氧血癥[2]。此類患者低氧血癥“沉默”的原因，已有相關研究進行探討[3]，包括：(1)患者多為老年人，對低氧反應差；(2)患者早期低氧為主，二氧化碳升高不明顯，呼吸中樞對低氧的反應不如二氧化碳增高敏感；(3)低氧時脈搏血氧飽和度測量存在誤差，并不一定反映真實水平；(4)患者存在發熱時，氧離曲線右移，相同的氧分壓下，發熱患者測得的血氧飽和度偏低；(5)凝血活化，肺血管血栓形成，使低氧對肺血管壁J-受體(J-受體受到刺激可導致呼吸困難)的刺激減少等。

低氧血癥可由通氣障礙或灌注障礙引起，但其臨床特點具有明顯差異。當以肺泡為主要損傷時(如肺炎)，會導致肺順應性下降，早期發生低氧血癥，并很快出現呼吸困難，基本與低氧血癥程度相符。然而，在灌注下降時，由于肺組織具有很大的灌注儲備，且通過通氣代償和右心代償減輕了通氣/血流比例(Va/Q)失調，低氧血癥發生較晚。此外，與通氣障礙不同的是，灌注下降導致的低氧血癥早期肺實質損傷小，肺順應性正常，因此可能是“沉默的”，然而隨著病情進展，灌注儲備逐漸減少，對應激和活動的耐受性下降，開始出現呼吸困難，此時氧耗的微小變化即可能導致全身血氧飽和度發生明顯變化。隨著右心失代償加重心肺功能障礙，最終迅速發展為多器官功能障礙。筆者認為，COVID-19之所以表現為“沉默”，其機制以肺血管血栓形成導致的灌注減少為主，而非常見的肺實變，同時早期以肺部受累為主，較少有其他器官功能障礙發生，組織耗氧少，對呼吸系統攝氧需求低，因此無呼吸困難等臨床表現，然而當活動等耗氧增加時，呼吸系統無法相應地增加攝氧，即表現為呼吸困難，呼吸頻率加快甚至需要機械通氣。這正符合了COVID-19的臨床過程，此類患者雖然表現為“沉默性”低氧血癥，但活動耐力明顯降低，輕微活動即表現出低氧相關的臨床癥狀[4]，而病理結果也證實肺血管血栓形成為主要表現[5]，因此，病理生理、臨床、病理三者是一致的。

正是COVID-19的“沉默”特性，產生了困擾臨床醫生的問題：對于此類患者耐受低氧的情況下，可以繼續保持患者自主呼吸嗎？有創機械通氣的時機是什么？實際上，雖然此類患者耐受低氧，但呼吸驅動明顯增強，用力吸氣導致胸腔內負壓增加，呼吸做功增多，繼而發生自主呼吸相關肺損傷；且患者活動耐力差，一旦耗氧增加而自主呼吸不能滿足機體需求時，即使給予有創機械通氣也收效甚微。因此，對于此類患者，主張早期經口氣管插管進行機械通氣，以提高氧供。

1.2 高碳酸血癥

重癥COVID-19患者早期即可發生嚴重二氧化碳潴留，即使有創機械通氣也難以糾正。患者是否存在呼吸道末端痰液阻塞仍需進一步確認，但早期多數患者肺順應性相對正常，并有足夠的每分通氣量[6-7]。高碳酸血癥的最常見原因是低通氣，這顯然并不能用來解釋COVID-19患者。目前大量文獻報道，COVID-19患者存在明顯凝血活化，尤其是肺凝血活化，肺血管內血栓形成使肺灌注降低，進而導致死腔通氣，肺泡有效通氣量減少[5]，因此COVID-19高碳酸血癥很可能與Va/Q失調有關，難以通過調節呼吸機參數糾正。COVID-19患者肺凝血活化發生早，也可能是部分重癥患者早期即發生二氧化碳潴留的原因。

1.3 肺凝血高度活化

COVID-19患者凝血高度活化，主要發生在肺部，肺血管、肺間質和肺泡內均可見到血栓形成[5]。早期較少合并彌散性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)，后期及死亡病例多見，可能與后期合并細菌感染導致Sepsis，進而全身凝血活化有關，故DIC的發生并不能單純用COVID-19解釋。正常情況下，低氧刺激肺血管收縮，然而COVID-19患者內皮細胞損傷，低氧對肺血管壁J-受體的刺激減少，進而血管對低氧刺激的收縮反應減弱，同時由于肺血栓形成，導致Va/Q失調，進一步加重了低氧。

內皮細胞除可促進氣體交換和發揮關鍵的屏障功能外，還能調節中性粒細胞滾動、維持出/凝血平衡和調節血管張力。肺微血管內皮細胞的獨特之處在于，其可過濾整個體循環的血液，直接接觸各種有害刺激，如血源性病原體、毒素和內源性炎癥介質。大多數呼吸道病毒并不直接感染內皮細胞，這些病原體誘發的炎癥反應可間接造成血管內皮損傷。然而，由于內皮細胞大量表達血管緊張素轉化酶2受體[8]，SARS-CoV-2與血管緊張素轉化酶2受體結合后直接損傷肺血管內皮細胞，可導致彌散障礙、屏障功能受損以及凝血活化。Varga等[9]報道，COVID-19患者內皮細胞感染SARS-CoV-2病毒后發生內皮炎，證實內皮細胞遭受了直接和間接損傷雙重打擊，促進血栓形成。以上可能是COVID-19患者凝血活化主要發生在肺部的原因之一。

2 新型冠狀病毒肺炎本質上是血管病變

目前ARDS診斷仍依據柏林標準[10]。ARDS具有顯著的異質性，不僅病因多樣，而且嚴重程度、影像學表現和氣體交換障礙程度也不同。總體來說，根據柏林標準定義的“經典”ARDS，特點是彌漫性肺泡損傷(diffuse alveolar damage，DAD)、高通透性肺水腫、肺不均一實變導致肺體積減小(嬰兒肺)以及肺順應性下降[11]。臨床上，某些情況如急性嗜酸性粒細胞性肺炎或彌漫性肺泡出血等也符合ARDS柏林標準，然而其病理生理過程卻完全不同，因此被稱為“與ARDS表現相似的疾病”，需要鑒別[12-13]。此外，彌漫性肺微血管血栓形成等可發生“ARDS樣”臨床表現：低氧血癥、影像學表現為雙肺浸潤影，因此可能被誤診為ARDS。之所以存在諸多類似情況，一方面由于ARDS本身是多種病因導致的臨床綜合征，因此具有異質性；另一方面與柏林標準缺少診斷ARDS的特異性指標有關，如肺體積減小、肺順應性降低等。

根據ARDS柏林標準，重型及危重型COVID-19患者符合ARDS的診斷，目前病理結果顯示COVID-19患者也發生DAD、肺血栓形成、淋巴細胞浸潤等，似乎可以診斷ARDS，然而其與其他原因導致的ARDS存在諸多不同之處：(1)發病時間：按照柏林標準，ARDS在1周內起病，然而，COVID-19相關ARDS大多發生在有癥狀后1～2周[14-15]。雖然發病時間有一定區別，但COVID-19也是一種急性疾病，進展迅速，這一點符合ARDS的發病特點；(2)肺順應性相對正常：COVID-19相關ARDS患者低氧嚴重，甚至氧合指數小于100 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，但肺的順應性仍然相對較好，這里所謂的“相對”較好，是指與低氧和ARDS的嚴重程度不符，并非達到正常值[5-6]；(3)高碳酸血癥明顯：COVID-19相關ARDS患者二氧化碳潴留發生早，高碳酸血癥嚴重，且難以通過調整呼吸機參數糾正，但此類患者肺實變并不嚴重，肺順應性及分鐘通氣量相對正常，肺血栓形成→肺血流減少→死腔通氣增加→肺泡有效通氣量下降→Va/Q失調是發生高碳酸血癥的主要原因；(4)肺CT表現：COVID-19相關ARDS患者肺CT通常表現為磨玻璃影，以間質水腫為主，而非肺泡水腫，肺實變并不嚴重；(5)肺凝血活化明顯：COVID-19相關ARDS患者凝血高度活化，主要發生在肺部，且早期發生。

各項尸檢結果均可見COVID-19患者彌漫性肺微血栓形成，而DAD并非普遍存在[16]，提示肺泡損傷較輕，肺血管內皮細胞損傷較重，而DAD很可能是晚期病變結果，并非早期特征性指標。COVID-19患者CT表現為外周分布的磨玻璃影，經灌注成像提示，這些影像學變化其實是由于灌注缺損所導致，與“血管分布”一致，通常呈“楔形”[17]，而并非直接由感染損傷導致的滲出，這也進一步證實COVID-19主要是血管損傷，血栓形成、灌注減少可能是COVID-19患者早期呼吸衰竭的主要機制。因此有人提出，與其說COVID-19相關ARDS是“不典型”ARDS，不如說是“急性血管窘迫綜合征”更貼切[18]，這也足以說明肺血管病變在COVID-19相關ARDS中的重要作用。

3 新型冠狀病毒肺炎相關呼吸窘迫綜合征表型

雖然導致COVID-19相關ARDS的病因相同，然而患者臨床表現卻存在明顯異質性，至今已有多項報道進行分型。

3.1 根據肺順應性分型

Gattinoni等[19]將COVID-19相關ARDS分為2種表型：(1)L型：大部分COVID-19患者早期表現為L型。肺彈性阻力低、含氣量高、重量小、可復張性差，呼吸系統順應性>50 mL/cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)。由于肺通氣量足夠，發生嚴重缺氧的主要原因可能是肺血管對缺氧導致的血管收縮反應性下降和肺血流調節障礙，進而導致肺Va/Q下降。肺CT提示L型患者無明顯的可復張區域，右向左分流約為50%，因此提高呼氣末正壓(positive end expiratory pressure，PEEP)和俯臥位通氣并不能通過復張塌陷的肺泡來改善氧合，但可使肺血流重新分布，改善Va/Q。治療方面，L型患者應采用低水平PEEP，潮氣量不必限定為6 mL/kg以內，7～8 mL/kg潮氣量會減輕呼吸困難，避免低通氣造成再吸收性肺不張和二氧化碳潴留。(2)H型：肺彈性阻力高、水腫明顯、重量大、可復張性好，呼吸系統順應性<40 mL/cm H2O。H型與“經典”重度ARDS相似，因此治療方案也相似，包括小潮氣量通氣、俯臥位通氣、相對高水平PEEP。大部分COVID-19患者早期表現為L型，目前仍不確定H型是L型逐漸進展導致，還是其他因素如病毒直接損傷或其他原因導致。如按此分型，則一般所認為的COVID-19相關ARDS與“經典”ARDS不同，主要是L型患者的不同。

Zhao等[20]報道，部分COVID-19患者肺順應性差，可復張性也差，不屬于上述兩種分型。其實，COVID-19相關ARDS患者處在不同時期，可表現為不同類型，且隨著病情進展，也可轉變為其他類型，如早期表現為L型的患者，病情加重可發展為H型，而進一步進展則纖維化形成，即肺順應性差，可復張性也差。因此，此種分型是否合適，仍有待進一步探討。結合患者病情和呼吸力學指標變化，可有助于判斷。

3.2 根據CT表現分型

COVID-19患者病情變化快，根據CT分型是最好的方式。此類患者CT主要表現為雙肺浸潤影，呈磨玻璃樣改變，以外周分布為主。Robba等[21]根據 COVID-19患者肺CT表現將其分成3種類型：(1)Ⅰ型：多發性、局灶性、可能和相對過度灌注有關的磨玻璃影，主要分布于胸膜下區域；(2)Ⅱ型：分布不均的肺不張和支氣管旁分布的斑片影；(3)Ⅲ型：分布不均的ARDS樣改變。分型不同決定治療方案和呼吸機參數設置不同。Ⅰ型患者肺順應性相對正常甚至增高，存在嚴重低氧，可應用低至中等水平PEEP使肺血流重新分布，減少分流。如果低氧仍不能糾正，可考慮吸入一氧化氮。Ⅱ型患者肺不張為主，應用中至高水平PEEP和/或俯臥位通氣可使未充氣的肺復張，如果低氧仍不能糾正，考慮肺復張和俯臥位通氣。Ⅲ型患者肺順應性差，按照“經典”ARDS治療方案，如果低氧仍不能糾正，可考慮采用激素治療或體外膜肺氧合。臨床中，COVID-19患者無法隨時進行CT檢查，且病情逐漸變化，按照此種分型進行相應治療是否合適，仍需進一步探討。

3.3 根據血管表現分型

COVID-19相關ARDS患者存在內皮細胞功能障礙，此外，與流感相關ARDS相比，COVID-19相關ARDS中可觀察到內皮細胞異常死亡和血管生成異常[22]。受到病毒直接攻擊的肺血管，其補體活化和腎素-血管緊張素系統失調尤為明顯，也可能是卒中、心肌缺血、腸系膜缺血和肢體缺血的主要原因。多項證據表明，血管損傷、與血管病變相關的情況(如糖尿病)是促進COVID-19相關ARDS發生的危險因素，因此有人提出COVID-19相關ARDS是以血管功能異常為主要表現的特定的內表型[23]，但目前相關研究證據尚不充分，仍需對其內皮細胞功能障礙的分子機制進行深入研究，以尋找更明確的證據。

4 小結與展望

隨著精準醫療的發展，個體化治療或許是更合適的選擇。我們面臨的長期目標應是界定COVID-19相關ARDS的表型，進而細分為不同組別，以制定相應的治療方案。然而，對于COVID-19相關ARDS的認識仍處于早期階段，對其病理生理特點、臨床過程、生物標志物、呼吸力學等仍有許多不明之處，且目前表型界定依據的樣本量均較小，至今尚無大樣本隨機對照臨床研究證據，而依據觀察性研究進行分型則可能存在較大偏倚。全面了解疾病病理生理過程，收集足夠的樣本量是分型的基礎，過早界定表型有可能誤導機械通氣策略。

與其他病因導致的ARDS所具有的共性特點相比，COVID-19相關ARDS存在更多的特殊性，COVID-19患者原位肺血栓形成常見、發生早，這與大家普遍認知的ARDS的特征性病理表現差距較大。雖然目前臨床研究和尸檢結果提高了人們對COVID-19的認識，然而其病理生理機制、臨床表現、評估、治療等仍存在很多爭議，期待大樣本研究結果帶來更多證據。

作者貢獻：李旭負責撰寫文章初稿；馬曉春負責選題設計和文章審校。

利益沖突：無