直腸癌保肛術后低位前切除綜合征研究進展

彭麗潔 李國勝

直腸癌是全球常見的惡性腫瘤之一，據全球癌癥流行病學數據庫結果顯示,2018年全球癌癥病例數新增1800萬例，結直腸癌約占新增癌癥病例總數的10.2%，位于惡性腫瘤第3位。同年結直腸癌死亡病例達到80萬例，約占癌癥總死亡數的9.2%，位于惡性腫瘤第3位[1]。2018年中國癌癥統計報告顯示，我國結直腸癌發生率居全部惡性腫瘤第3位，病死率居第5位。由于直腸癌早期無典型臨床癥狀，大部分患者出現癥狀時，往往已經處于進展期。

目前直腸癌的治療仍然是以手術治療為主，新輔助治療后手術治療是局部進展期直腸癌的標準治療方案。臨床上將直腸癌分為低位直腸癌(距齒狀線5cm以內)、中位直腸癌(距齒狀線5～10cm)、高位直腸癌(距齒狀線10cm以上)。不同位置的腫瘤手術方式有所差別，中、低位直腸癌因涉及是否保留肛門括約肌，可選擇腹會陰聯合切除(abdominoperineal excision，APR)術或保留肛門括約肌的直腸低位前切除(low anterior resection，LAR)術。無論選擇何種手術方式，都需遵循全直腸系膜切除(total mesorectal excision，TME)原則[2]。TME術由Heald等[3]提出，現已成為直腸癌根治術的金標準，該術式可有效降低局部復發率，增加術后遠期生存率。APR術需切除肛門，行永久性結腸造口，歷史證據表明，接受APR術的患者比接受LAR術的患者生活質量更差。LAR術顯著提高了患者術后的生活質量，但25%～80%的患者因直腸切除和腸道重建，術后出現了便急、大便失禁等一系列腸道功能紊亂癥狀，臨床上將這些腸道功能紊亂癥狀稱為低位前切除術綜合征(low anterior resection syndrome，LARS)[4]。盡管LARS是一個重要且常見的術后并發癥，但近期一項對結直腸外科醫生的調查顯示，臨床醫生對LARS臨床表現、發病機制和治療方式的認識不夠全面[5]。LARS癥狀廣泛，發病機制也不明確,國際上暫無標準的臨床診斷和治療共識。因此本文就直腸癌術后LARS的發病機制、診斷及治療進行綜述，希望能提高臨床醫生對LARS的重視，對術后出現LARS的患者進行早期診斷和治療。

一、LARS的定義及發病機制

LARS既往被定義為直腸前切除術后發生的腸道功能障礙，對患者術后生活質量產生負面影響的一系列綜合征。有研究者根據癥狀不同將其分為急迫失禁型和排空障礙型[6]。根據2020年的最新國際共識，LARS的定義為直腸癌患者行LAR術后，出現的腸道功能障礙(包括大便排空障礙、大便急迫、大便失禁、大便性狀改變、大便遺漏、反復排便時或排便后疼痛、里急后重以及其他難以預測的腸功能改變)，患者應具備上述8個癥狀之一，并對患者的社交、日常生活、情緒及精神等產生了負面影響，從而導致患者術后生活質量下降的綜合征[7]。LARS的發病機制目前尚不明確，結合既往研究，總結可能的發病機制如下。

1.手術損傷:隨著微創外科的發展，腹腔鏡LAR術已成為直腸癌的標準術式，但直腸腫瘤位于盆腔，手術空間狹窄，操作空間較小，手術過程中的操作及牽拉，均會不可避免地損傷肛門括約肌及周圍神經，從而導致術后腸道功能改變。LAR術式在切除腫瘤后，經肛門置入圓形吻合器行腸吻合術，但有研究指出，經肛門置入吻合器的吻合方式會直接損傷肛門內括約肌，該研究為不同材質吻合器的對比，均經肛門置入吻合器，傳統吻合器吻合的患者肛門靜息壓力顯著低于使用生物可降解吻合環吻合的患者，超聲內鏡檢查發現，部分患者的肛門內括約肌斷裂，證實不同材質的吻合器對肛門括約肌的損傷程度不同[8]。肛門內括約肌結構或神經的損傷會導致被動的排便失禁，這可能是出現大便無意識遺漏的原因，因此在手術操作過程中應盡量避免括約肌及神經的損傷。

2.“新直腸”功能改變：直腸是儲存糞便的部位，也是排便反射的感受器，直腸腫瘤切除后，行結腸肛管吻合或結腸直腸吻合形成“新直腸”?！靶轮蹦c”的痙攣性運動過度和容量減少，可能是患者出現LARS的基礎。因結腸與直腸生理結構不同，“新直腸”容量和順應性均小于直腸，儲備量明顯減少，少量的糞便即引起”新直腸”收縮或痙攣，從而引起大便急迫、大便遺漏、大便失禁等腸道癥狀[9]。此外，手術過程中損傷自主神經，吻合口近端的結腸失神經支配，引起近端結腸動力增加，而遠端直腸的抑制缺失，從而導致“新直腸”過度運動，這可能是引起術后大便急迫的原因。

3.新輔助治療：手術前行新輔助治療可使腫瘤降級、降期，甚至達到完全緩解，能夠有效提高直腸癌的局部控制率以及肛門括約肌保留率，是局部進展期直腸癌的標準治療方式。但Dulskas等[10]研究發現，新輔助治療是發生LARS的唯一重要危險因素，該研究納入了2010～2015年立陶宛國家癌癥研究所接受直腸癌LAR術的患者，所有患者均進行了LARS評分及Wexner評分(大便失禁評分)，通過單變量統計分析，證實術前放化療是術后排便改變的危險因素，這和其他學者的研究結論相似[4, 11]。究其原因，可能是放療導致直腸組織損傷，引起直腸功能障礙，從而使LARS的發生率增加。

4.腫瘤及吻合口位置：直腸癌的手術方式主要根據腫瘤距肛緣的距離而定，手術原則以根治性切除為前提，遠端切緣距腫瘤下緣至少2cm，吻合口位置與腫瘤位置密切相關。研究顯示，腫瘤高度降低1cm，重度LARS的發生率增加1.29倍[12]。左蘆根等[13]研究發現，吻合口距離肛緣<5cm是影響LARS好轉的獨立危險因素，吻合口位置越低，術后發生LARS的可能性越大。一項關于LARS患病率及危險因素的Meta分析顯示，低位腫瘤及低吻合口對術后腸功能有顯著負面影響，殘留直腸≤4cm的患者發生LARS的風險為殘留直腸>4cm患者的4.6倍[14]。分析原因可能是吻合口位置越低，手術中損傷肛門內括約肌、直腸壁內神經叢等可能影響排糞的組織結構的可能性越大，術后出現LARS的風險則越高。

5.其他因素:有研究指出,術后出現吻合口并發癥，尤其是術后出現吻合口漏與LARS的風險增高存在明顯的相關性[15]。預防性回腸造口是否為LARS的危險因素，目前尚存在爭議。Gadan等[16]進行了一項多中心隨機臨床試驗，對行預防性回腸造口的患者進行了12年的隨訪，結果顯示，造口組大便失禁的發生率高于無造口組。但也有研究指出，預防性回腸造口不影響肛門直腸功能[4]。對于腫瘤位置較低或新輔助治療后手術的患者，預防性造口可預防或減少術后吻合口漏的發生。比較術后LARS與吻合口漏的發生風險及后果，吻合口漏的風險明顯高于LARS的風險,因此應根據患者腫瘤的位置和情況，個體化擬定手術方案。女性、術前麻醉分級等可能也與術后LARS的發生相關，但目前研究數據較少，還需大量的隨機臨床試驗來證實。

二、LARS評分

為了便于評估LAR術后患者排便功能障礙的嚴重程度，Emmertsen等[17]開發了LARS評分，該評分為直腸癌LAR術后腸功能障礙的評分量表，共包含5個條目，即排氣失禁、稀便失禁、每日排便次數、里急后重感和排便急迫感。5個條目總分為42分，0～20分為無LARS，21～29分為輕度LARS，30～42分為重度LARS。LARS評分的信度及效度已在國際上得到證實[18]。曹蘭玉等[19]也對LARS評分漢化版進行了初步評價，證實其是評估LARS的有效量表。因此，LARS評分可用于對直腸癌術后患者進行初步篩查，以便早期對出現LARS的患者進行診斷和治療。

三、LARS的治療

LARS包含的癥狀較多，LAR術后出現的腸道功能障礙都可以納入LARS，但目前缺乏有效的治療方案，治療主要以改善腸道功能為原則。目前LARS的治療方式包括以下4種。

1.藥物治療：LARS的藥物治療除止瀉(洛哌丁胺)、解痙(山莨菪堿)等對癥支持治療之外，近期研究報道，血清素5-羥色胺(5-HT3)受體拮抗劑能有效改善患者的腸道功能障礙。日本曾進行了一項隨機對照實驗，該實驗納入的所有病例每天均攝入雷莫司瓊(5-HT3受體拮抗劑)，比較藥物攝入之前和攝入1個月后的術后排便功能，發現使用雷莫司瓊后，患者平均大便失禁評分從12.3分降至9.3分，每日排便次數平均值從10.8次降至5.7次，與排便功能障礙相關的所有參數均有明顯改善[20]。但5-HT3治療LARS的有效性仍需更多的研究來評估。

2.肛門灌洗：預防性或治療性的肛門灌洗治療可改善直腸癌術后患者的生活質量。Rosen等[21]進行了一項隨機臨床試驗，比較了直腸癌術后即預防性接受肛門灌洗治療的患者與僅行支持療法的患者，結果顯示治療組每日(日間、夜間)排便次數明顯減少，術后1個月、3個月平均LARS評分也明顯低于對照組。Martellucci等[22]也證實了經肛門灌洗治療可顯著改善患者的大便失禁和生活質量。LAR術后的患者，尤其是合并高危因素的患者，可以在術后早期即進行肛門灌洗治療，但肛門灌洗所需的最佳水量、沖洗的時間間隔、長期安全性以及是否可用為終身治療的問題仍然需要更多大樣本量的研究來解答。

3.骶神經刺激(sacral neurostimulation，SNS)：SNS包括短期間斷SNS和長期持續SNS(需置入骶神經電刺激裝置)，是治療肛門直腸疾病的有效方法，尤其是對排糞失禁、便秘等有明顯效果。該治療分為兩個階段，首先是外周神經刺激階段，如果在10～28天的試驗刺激中，大便失禁發作改善≥50%，則進行永久性置入，試驗期和永久性置入都可以在門診鎮靜、局部和全身麻醉下進行[23]。有研究者曾對11例LARS患者置入SNS裝置，隨訪9個月后發現，通過神經刺激，所有患者的平均Wexner評分從17.7分降至4.6分，LARS評分從36.9分下降到11.4分[24]。Eftaiha等[25]的研究也得出了類似的結論。最新的Meta分析也證實了SNS治療LARS不僅改善了腸功能障礙癥狀，還改善了生活質量[26]。雖然在研究中，沒有患者出現并發癥，但它仍然是一種侵入性手術，具有潛在的風險，如刺激器導線移位、感染和慢性疼痛等，因此應向患者充分說明風險，做好醫患溝通。

4.盆底康復治療:盆底康復治療是無創治療，操作簡單，包括盆底肌肉訓練、生物反饋訓練和直腸氣囊訓練，已成為治療大便失禁的標準技術。Liang等[27]的研究表明，行生物反饋治療后，患者的Wexner評分、排便次數、和肛門直腸最大靜息壓均有顯著改善。盆底康復治療可恢復肛門括約肌的肌肉力量、協調性和收縮的時間，增加患者感知直腸擴張的能力，明顯改善了LAR術后的腸道功能障礙。

四、展 望

LARS的發生、發展是多因素的，可嚴重影響患者的生活質量，對患者的精神、情緒及日常生活都造成了很大的影響。相較其他術后并發癥，這種功能性的術后并發癥還未引起結直腸外科醫生的足夠重視，以前認為LARS會在術后12個月有所好轉，但長期研究表明,術后10年或更長時間仍會存在。對于LARS的預防，應將重點放在控制高危因素以及進一步深入明確LARS的發病機制中，由于目前暫無規范化的治療方案，制定規范化的治療方案也是下一步研究的重點，對于LAR術后的患者或者是存在高危因素的患者，應常規使用LARS評分量表對患者進行隨訪，了解有無LARS發生及其嚴重程度。目前LARS的治療包括飲食調節、藥物治療、盆底康復治療、骶神經刺激治療等，由于這些治療方案的研究都是小樣本量的，所以每一項治療方案都需要進行大樣本量的研究來證實其治療的有效性和安全性。