絕經激素治療與女性惡性腫瘤

周文杰，吳 潔

江蘇省人民醫院/南京醫科大學第一附屬醫院婦產科，南京 210036

絕經激素治療(menopausal hormone therapy，MHT)，一般指自然絕經的女性應用激素治療的方法以緩解絕經癥狀及低雌激素帶來的遠期風險。2018年中華醫學會婦產科學分會絕經學組指出，對于卵巢功能減退的女性建議盡早啟動MHT[1-2]。然而，對于女性惡性腫瘤幸存者能否應用MHT，情況要復雜得多。由于雌激素或孕激素的應用可能會帶來腫瘤復發和血栓風險，甚至可能導致潛在相關并發癥的醫患糾紛，故對大多數醫生來說，避免對女性惡性腫瘤幸存者應用MHT似乎更安全。但腫瘤治療可導致醫源性卵巢功能不全(包括手術、化療或放療)，而腫瘤幸存者亦可存活至自然絕經年齡，由此出現的低雌激素癥狀及隨后帶來的骨質疏松和心血管疾病風險增加，嚴重影響了女性的預期壽命，因此近年來女性惡性腫瘤幸存者MHT的應用受到關注。本文將對MHT與女性惡性腫瘤的關系及MHT在惡性腫瘤幸存者中應用的利弊進行分析。

1 乳腺癌

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一。2002年婦女健康倡議(Women’s Health Initiative，WHI)研究因MHT增加了乳腺癌與心血管疾病風險而被終止[3]。該研究數據顯示，單用雌激素的乳腺癌發病風險，隨著隨訪時間延長而呈降低趨勢(HR=0.79，95% CI：0.67～0.97)[4]；口服和經皮雌激素給藥途徑之間，乳腺癌的發病風險無差異[5]。然而，另有研究顯示，單用雌激素治療也增加乳腺癌發病風險, 如百萬婦女研究中單用雌激素治療的HR為1.38(95% CI：1.32～1.44)，護士研究中單用雌激素治療的HR為1.21(95% CI: 1.07～1.36)[6-7]。

關于雌孕激素聯合治療對乳腺癌發病風險的影響結果亦不一致，不同雌/孕激素種類、用藥途徑及時間，乳腺癌的發病風險均不同。WHI研究結果顯示, 乳腺癌的發病風險隨著MHT應用時間的延長而增加，應用時間達5年時，乳腺癌的發病風險超過安慰劑組；應用11.3年時，雌孕激素聯合(孕激素為醋酸甲羥孕酮)治療使乳腺癌的風險升高(HR=1.28，95% CI: 1.11～1.45)；百萬婦女研究(HR=1.96，95% CI：1.90～2.02)和護士研究(HR=1.59，95% CI：1.42～2.22)的結果與之相似[6-7]。另有研究指出，乳腺癌的發病風險與添加的孕激素種類及孕激素應用的持續時間有關[8]，與合成孕激素相比，微粒化黃體酮或地屈孕酮導致乳腺癌的風險可能更低[9]。一項最新研究結果顯示，長時間應用MHT(>10 年以上)乳腺癌的發病風險增加約10%～30%[10]。

HABITS研究為一項隨機對照試驗(randomized controlled trial, RCT)，對434例應用MHT的乳腺癌患者隨訪2.1年，結果顯示MHT組乳腺癌的復發風險明顯升高(HR=3.3，95% CI：1.5～7.4；MHT組乳腺癌的復發率為14.9%，非MHT組的復發率為4.7%)[11]。另一項瑞典的RCT(中位隨訪時間4.1年)結果顯示，乳腺癌患者應用MHT未增加復發風險(RR=0.82，95% CI：0.35～1.9；MHT組的復發率為5.9%，非MHT組的復發率為6.8%)[12]。在對HABITS的擴展研究中，Holmberg等[13]5年隨訪結果發現，應用MHT組乳腺癌的復發風險亦明顯升高(RR=2.4，95% CI：1.3～4.2；MHT組的復發率為17.6%，非MHT組的復發率為7.7%)。瑞典一項RCT的10年隨訪結果也表明乳腺癌的復發風險升高(HR=1.3，95% CI：0.9～1.9；MHT組的復發率為31.9%，非MHT組的復發率為25.3%)[14]，但差異無統計學意義。

因此，目前乳腺癌是MHT的禁忌證，不推薦乳腺癌幸存者系統性應用MHT。但英國的一項指南指出，對于絕經癥狀嚴重的乳腺癌患者，在其他治療無效的情況下，可在乳腺專家團隊會診后應用MHT[15]。

2 子宮內膜癌

臨床上子宮內膜癌分為Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型子宮內膜癌為雌激素依賴型腫瘤，占子宮內膜癌的90%，常見于相對較年輕的女性，其發病與子宮內膜受雌激素長期作用而無孕激素拮抗有關。Ⅱ型子宮內膜癌常見于老年女性，其發病與基因突變有關，而與雌激素無關。MHT與子宮內膜癌的發生是否有關，目前證據充分，結論一致。多個指南明確指出，保留子宮的患者單用雌激素治療會增加子宮內膜癌的發病風險，規范加用孕激素則不增加子宮內膜癌的發病風險[1]；MHT連續聯合治療方案比序貫治療可更好地保護子宮內膜，雌孕激素序貫方案中孕激素的使用時間不應短于10～14 d；當使用高劑量雌二醇，或對于體質量指數較大的女性，需更高劑量的孕激素保護子宮內膜，以達到足量、足療程應用[16]。

MHT不增加子宮內膜癌幸存者的復發風險，已被較多研究證實。Chapman等[17]研究了123例Ⅰ期及Ⅱ期子宮內膜癌患者，隨訪發現MHT組的復發率為3.2%(2/62)，非MHT組為9.8%(6/61)，兩組的無病生存率無明顯差異。2001年的一項病例對照研究結果顯示，應用MHT(單用雌激素或雌激素+孕激素)子宮內膜癌幸存者的復發率顯著低于非MHT組(2.7%比14.7%，P=0.006)[18]。一項針對Ⅰ型或Ⅱ型子宮內膜癌的薈萃分析中，單用雌激素與雌激素+孕激素治療后，隨訪42～87個月得到了相似結果[19-20]。另一項研究結果顯示，雌激素+孕激素的MHT方案對腫瘤復發具有保護作用(OR=0.23，95% CI：0.08～0.66)，而單用雌激素治療未顯示此效應(OR=0.35，95% CI：0.06～2.10)[20]。以上研究表明，早期Ⅰ型子宮內膜癌(雌激素依賴型)患者術后使用雌激素+孕激素獲益明顯，復發風險降低；單用雌激素不增加腫瘤的復發風險，且能改善子宮內膜癌幸存者的生存質量。對于進展期和復發型子宮內膜癌，其安全性有待證實。對于Ⅱ型子宮內膜癌，雖然認為其發生與雌激素無關，且雌激素受體低表達，但由于Ⅱ型子宮內膜癌患者一般發病年齡較大、惡性程度和復發率均較高，術后是否應用MHT仍存爭議。

子宮內膜癌患者術后開始應用MHT的時間目前尚不一致。由于術后2年內是子宮內膜癌復發的高風險時期，有學者認為此段時間應避免應用MHT；也有研究提出術后4～8周開始MHT并不增加復發和轉移風險[21]。美國國家綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南指出，應在子宮內膜癌術后6～12個月開始MHT[22]。

綜上，足量、足療程的雌激素+孕激素MHT不增加子宮內膜癌風險，對于Ⅰ型子宮內膜癌早期幸存者應用雌激素+孕激素治療方案不增加腫瘤復發的風險。

3 宮頸癌

宮頸癌為女性最常見的惡性腫瘤，多數為鱗狀細胞癌，其發生與人乳頭瘤病毒感染有關，為非雌激素依賴型腫瘤。WHI的心臟與雌/孕激素補充治療研究(heart and estrogen/progestin replacement study，HERS)結果顯示，應用MHT不增加宮頸癌的發病風險；長期隊列研究也得出相似結果，因此認為MHT與宮頸癌的發生無相關性[1,23-24]。

目前關于宮頸癌幸存者應用MHT的相關研究報道較少。Ploch[25]研究了120例宮頸鱗癌Ⅰ/Ⅱ期患者，80例在術后和/或放療后應用MHT，其腫瘤復發率為20%，5年總生存率為80%；而40例未用MHT的復發率為32%，5年總生存率為65%，證實MHT不增加宮頸鱗癌的復發風險，因此MHT可應用于宮頸鱗癌手術或放療后出現卵巢功能衰退者。另外，宮頸癌中約10%～20%為宮頸腺癌[26]，其生物學行為類似于子宮內膜癌，在考慮應用MHT方案時，可參考子宮內膜癌。

因此，就目前認識來看，宮頸癌幸存者應用MHT是安全的，但仍需進一步積累更多循證醫學證據。

4 卵巢癌

卵巢癌病因復雜，其在組織學上分類多種多樣。薈萃分析顯示，對于MHT方案，長期單用雌激素治療可能與卵巢癌風險輕度增加相關，但無統計學意義[27]。WHI研究未發現應用MHT(結合雌激素+醋酸甲羥孕酮)與卵巢癌發病風險存在關聯[28]。

對于因卵巢癌手術導致的醫源性卵巢功能不全女性，術后應用MHT并不增加卵巢癌的復發風險，且顯著提高患者的總體生存率，改善患者生活質量[29]。1991年一項RCT顯示，MHT組患者的無病生存期及總生存率與非MHT組比較無顯著差異，單雌激素MHT不增加卵巢癌幸存者的復發風險(MHT組復發率為54.2%，非MHT組復發率為62.1%)[30]。另一項多中心研究顯示，MHT組患者的總生存率(HR=0.63，95% CI：0.44～0.90)及無復發生存率(HR=0.67，95% CI：0.47～0.97)均高于非MHT組[31]；2016年一項納入1521例卵巢癌幸存者(MHT組451例，非MHT組1070例)的薈萃分析結果顯示，MHT組卵巢癌相關死亡率更低(HR=0.63，95% CI：0.44～0.90)，兩組復發率無顯著差異(OR=0.71，95% CI：0.45～1.14)[32]。

一般認為，卵巢生殖細胞腫瘤幸存者應用MHT不增加其復發風險[33]，但某些腫瘤亞型(如顆粒細胞瘤等)、子宮內膜樣癌應慎重選擇或盡量避免MHT[34]。MHT在其他更罕見類型卵巢癌中的應用較少，目前缺乏有力證據。

5 其他女性惡性腫瘤

其他常見的女性惡性腫瘤包括結/直腸癌、肝癌、肺癌、血液系統腫瘤、甲狀腺癌、腦腫瘤等。

5.1 結/直腸癌

諸多研究一致表明，雌激素可降低結/直腸癌的發病率和延緩疾病進展[35-36]。由于雌激素受體(estrogen receptor，ER)-β表現為抗腫瘤作用，故其表達甚至可作為提示結/直腸癌患者預后較好的標志[37]。薈萃分析結果顯示，MHT停止4年后仍對降低結/直腸癌風險有益。因此，對于結直腸癌治療后出現絕經相關癥狀的患者，可應用MHT。

5.2 肝癌

Adami等[38]于1989年曾報道MHT可降低肝細胞癌風險。雌激素通過抗氧化和抗炎作用，預防了肝纖維化的發生，并可通過抑制乙型肝炎病毒感染進展，降低肝細胞癌的發生[39]。一項病例對照研究也證實了MHT可降低肝細胞癌的發生率，并提高患者的總生存率[40]。

5.3 肺癌

MHT與肺癌的發生風險仍不明確。在過去幾十年中，肺癌一直被認為是雌激素依賴型腫瘤，多項體內外研究證實了雌激素在肺癌中的促腫瘤作用以及ER-α和ER-β表達的預后價值[41]。目前臨床研究結論尚有爭議，WHI 和一項觀察性研究均提示，單用雌激素或雌孕激素連續聯合療法均不增加肺癌的發病率[42-43]。但根據目前抗雌激素和芳香化酶抑制劑在肺癌治療中的應用研究結果，雌激素作為MHT的一部分，不建議應用于肺癌患者。另外，吸煙是肺癌重要的危險因素，吸煙者肺癌的風險增加與雌孕激素聯合治療≥10年存在相關性[1]。因此，目前不建議肺癌幸存者應用MHT。

5.4 血液系統腫瘤

血液系統惡性腫瘤包括各類急/慢性白血病、淋巴瘤和多發性骨髓瘤。血液系統腫瘤由于化療和干細胞移植治療可導致卵巢功能不全。已有較多研究證實雌激素對造血細胞有益[44]，MHT可降低絕經后女性發生B細胞非霍奇金淋巴瘤的風險[45]，雌激素通過影響前體B細胞的增殖、分化和存活率，減少局部白細胞介素-6的生成，從而改善彌漫性大B細胞淋巴瘤的無病生存率[46]。這些研究結果表明，惡性血液系統腫瘤幸存者應用MHT可明顯改善其更年期癥狀，且不增加原發疾病的復發率或死亡率[47]。因此，對于血液系統惡性腫瘤患者，MHT的應用建議至少是中性的，雌激素的補充甚至表現為對這些疾病產生了積極影響[48]。

5.5 甲狀腺癌

甲狀腺癌在女性中更常見。既往流行病學研究并未發現MHT與甲狀腺癌相關性的有力證據，甚至關于雌、孕激素受體與甲狀腺癌結局之間的關系也存在爭議[49]。甲狀腺癌幸存者通常需接受甲狀腺素治療，以抑制促甲狀腺激素、維持亞臨床甲狀腺功能亢進狀態，減少復發風險。而亞臨床甲狀腺功能亢進增加了心血管疾病的發生風險以及骨質的流失速度，應用MHT可抵消這一負面作用，因此甲狀腺癌不應作為MHT的禁忌證。

5.6 腦腫瘤

關于MHT對腦腫瘤，特別是腦膜瘤和膠質瘤發病風險的影響尚存爭議，但雌、孕激素可促進腦腫瘤的生長是明確的。多項研究指出，不同的MHT方案和腦腫瘤之間的關系存在差異。O’Shea等[50]指出，雌、孕激素和雄激素可刺激腦膜瘤的生長；Pines[51]研究顯示，MHT使腦膜瘤的發病風險增加30%～80%，但不增加膠質瘤的發病風險；在一項針對50～79歲英國女性的大型研究中，單用雌激素MHT與腦膠質瘤和腦膜瘤的風險增加有關[52]；2019年一項多中心回顧性研究表明，MHT可能是腦膜瘤發生和發展的獨立危險因素[53]。以上研究結果表明，腦部腫瘤尤其是腦膜瘤和膠質瘤，可能對雌、孕激素敏感，可刺激腦部腫瘤的生長和復發，故此類患者應避免應用MHT。

6 小結

MHT與女性惡性腫瘤的關系復雜，目前研究證據有限，腫瘤幸存者應用MHT能否獲益，可根據現有的體外研究、臨床研究、薈萃分析及前瞻性隨機對照研究證據，并結合腫瘤分期、分級等進行綜合考慮，從而幫助患者確定最好的治療方案。

作者貢獻：周文杰負責資料收集、論文撰寫；吳潔負責選題構思、論文修訂。

利益沖突：無