絕經激素治療的獲益與風險

謝梅青，謝小倩

中山大學孫逸仙紀念醫院婦產科，廣州 510120

絕經激素治療(menopausal hormone therapy，MHT)既往被稱為激素替代治療(hormone replace-ment therapy，HRT)，其作為一種臨床醫療措施，是對卵巢功能衰退的女性進行外源性雌激素補充以解決與雌激素不足相關的健康問題。自2002年婦女健康倡議(Women’s Health Initiative，WHI)公布結合雌激素與醋酸甲羥孕酮連續聯合治療增加心血管疾病和乳腺癌發病風險的中期研究結果后，2001至2008年間，美國45～74歲女性的MHT使用率從43%降至11%，全球MHT的使用量亦急劇下降，此間相當一部分絕經過渡期和絕經后早期女性喪失了盡早開始MHT的健康獲益，飽受絕經癥狀困擾。基于對WHI臨床試驗數據進行的分層分析，以及后續發表的大型臨床研究結果，目前已有較充分的循證醫學證據表明，乳腺癌發病風險主要與MHT中孕激素的種類有關，使用微粒化黃體酮及地屈孕酮不增加乳腺癌的發病風險[1]，在絕經后早期開始MHT不僅不增加心腦血管疾病風險反而使冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱“冠心病”)風險降低[2]。經歷了近80年的坎坷發展歷程，全球在該領域的研究已日趨成熟，故而我們應重新認識MHT的獲益與風險，科學合理地應用MHT。

1 絕經激素治療的肯定獲益

對于進入絕經過渡期及絕經后的女性，只要存在MHT適應證，無禁忌證，無論何時開始MHT，使用者均存在以下幾方面的肯定獲益。

1.1 緩解絕經癥狀

絕經前后由于性激素水平波動或下降可導致血管舒縮癥狀(vasomotor symptoms，VMS)及一系列軀體及精神心理癥狀。絕經相關癥狀不但發病率高，且嚴重影響更年期女性的工作和生活。中國一項多中心橫斷面調查研究結果顯示，婦科內分泌與更年期門診患者中，40～60歲絕經過渡期患者VMS的發生率為59.2%，絕經后女性VMS的發生率為65.4%[3]。對于無禁忌證的女性，MHT是治療VMS最有效的措施,同時可改善睡眠障礙、情緒不穩定等其他絕經癥狀，提高絕經女性健康相關的生活質量[4-6]。國際絕經學會(International Menopause Society，IMS)、北美絕經學會(North American Menopause Society，NAMS)關于MHT的共識聲明以及中國絕經期管理和MHT指南均明確闡明，MHT是緩解VMS及其他絕經相關癥狀最快速有效的治療措施。因此，緩解絕經相關癥狀是全球統一的MHT三大適應證之一(A級推薦)，也是MHT的最佳適應證[7-9]。

1.2 防治絕經泌尿生殖綜合征

來自我國31個省份40～83歲女性的橫斷面調查顯示，泌尿生殖綜合征(genitourinary syndrome of menopause，GSM)是我國中老年女性最常見的絕經問題[7]。GSM是指一系列與絕經后雌激素缺乏相關的泌尿生殖道萎縮導致的泌尿生殖道癥狀，包括陰道干痛、灼熱、干澀、性交困難、反復發作的萎縮性外陰陰道炎、尿頻、尿急、尿痛、夜尿增多、急迫性尿失禁和反復泌尿系感染。局部雌激素治療對GSM療效顯著。對于以GSM為主的絕經后女性，若無MHT禁忌證，應首選陰道局部雌激素治療[8-9]。全身癥狀明顯同時合并GSM者，全身性應用(口服或經皮)MHT可使GSM得到緩解；若局部緩解不明顯，可在全身性應用MHT的同時加用陰道局部低劑量雌激素治療[10]。GSM是MHT的適應證(A級推薦)。

1.3 預防絕經后骨量丟失及骨質疏松癥

絕經后由于機體雌激素水平降低，骨轉換增加，骨吸收大于骨形成致骨量丟失加速，導致骨質疏松癥發生風險明顯增加。MHT通過抑制破骨細胞活動和降低骨轉化以減緩絕經后女性骨量丟失。隨機對照試驗的Meta分析結果表明，MHT對所有部位的骨密度均具有保護作用[11]。WHI試驗的分析結果顯示，雌孕激素聯合治療的骨保護作用在用藥后不久就開始出現，且隨用藥時間延長保護作用更加顯著，在平均用藥隨訪5.6年后，髖部骨折風險減少了33%[12]。一項針對中國人群的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗也表明，使用雌激素和孕激素序貫聯合治療5年可增加或維持絕經過渡期或絕經早期女性的骨密度[13]。預防絕經后骨量丟失及骨質疏松癥是MHT的適應證(A級推薦)。

1.4 其他獲益

1.4.1 降低結直腸癌發生風險

WHI隨機對照試驗結果顯示，使用結合雌激素與醋酸甲羥孕酮聯合治療，平均隨訪5.6年后，結直腸癌(colorectal cancer，CRC)的絕對風險從9/1000降至6/1000(RR=0.64，95% CI:0.44～0.91)[14]。挪威的全國性隊列研究顯示，在4.8年的中位隨訪期間，138 655名(30%)女性接受了MHT治療，3799人(0.8%)發生了CRC，正在使用MHT與較低的CRC風險相關(RR=0.88，95% CI:0.80～0.98)[15]。觀察性研究的薈萃分析結果也顯示，MHT可使總CRC風險降低38%(OR=0.62，95% CI:0.56～0.69)[16]。

1.4.2 改善糖代謝和2型糖尿病

雖然目前尚無以研究MHT對2型糖尿病的預防作用作為主要終點的臨床研究，但幾乎所有臨床研究的次要分析結果均顯示MHT可增加胰島素敏感度，有助于血糖控制,可減少或延緩發展為2型糖尿病。口服雌激素與經皮給藥相比，能更大程度減少糖尿病的發展，可能與肝臟的首過效應相關。法國的E3N隊列研究發現，與從未應用過MHT的女性相比，曾經應用過MHT的女性患新發糖尿病的風險較低(HR=0.82，95% CI：0.72～0.93)；與經皮給藥(HR=0.87，95% CI：0.75～1.00)相比，口服雌激素(HR=0.68，95% CI：0.55～0.85)降低新發糖尿病風險的作用更強[17]。當然，不提倡MHT用于2型糖尿病的一級或二級預防。

1.4.3 減少肌肉丟失

肌肉減少癥是一種以進行性骨骼肌質量減少和力量降低、功能下降為特征，進而引起相關衰弱、跌倒、殘疾等不良事件的綜合征。體內性激素水平降低可能是肌肉減少癥發生的關鍵機制之一，睪酮和雌激素水平下降加速肌肉減少及骨骼肌質量下降。臨床隨機對照試驗的Meta分析指出，絕經后女性應用MHT可減慢和減少肌肉量的丟失[18]。

2 絕經激素治療與啟用時間、藥物種類、用藥途徑相關的獲益與風險

多項MHT的大型研究數據分析結果均顯示，MHT的獲益與風險和MHT啟用時間有關，對于有適應證的絕經期女性，只要無禁忌證，應盡早開始MHT。

2.1 心腦血管獲益與風險

MHT對于心腦血管是把雙刃劍，獲益與風險取決于啟用時間。隨機對照試驗的薈萃分析指出，在絕經后10年內或60歲之前開始MHT，可降低全因死亡率和冠心病的發生風險，且不增加卒中風險；在絕經后超過10年或≥60歲才開始MHT對全因死亡率或冠心病的影響不大，但卒中的風險卻增加[2]。冠心病和卒中主要發生在啟用MHT的第一年，隨著治療時間延長，風險逐漸降低，絕經后早期啟用MHT者的冠心病風險甚至顯著低于未啟用MHT的同齡對照組女性[19]。經皮雌激素及低劑量雌激素的卒中風險更低。一旦啟用MHT，不建議隨意中斷，反復中斷MHT，啟用后將再次經歷增加的卒中風險。

2.2 靜脈血栓栓塞風險

MHT使靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)風險增加。年齡越大，基礎疾病越多，VTE風險越大[20]。VTE的風險還與雌激素的給藥途徑及孕激素的種類有關。口服雌激素增加VTE風險，而經皮雌激素幾乎不增加VTE事件[21]。微粉化黃體酮的血栓風險低于合成孕激素[22]。

2.3 認知與阿爾茨海默病

有關MHT與神經保護作用的研究結果仍存在矛盾。部分研究已經證實，65歲以上女性使用MHT在認知方面并無獲益。Cache County研究數據顯示，在絕經5年內使用任何類型MHT的女性患阿爾茨海默病的風險降低(HR=0.70，95% CI：0.49～0.99)，尤其是使用10年或更長時間。相比之下，絕經后5年或以上開始MHT者阿爾茨海默病風險并未降低[23]。

3 絕經激素治療的腫瘤風險

3.1 乳腺癌

WHI是迄今為止最大型的MHT隨機對照試驗，分別納入了16 067名未切除子宮的絕經后女性和10 739名切除子宮的絕經后女性，年齡為50～79歲。未切除子宮組女性使用結合雌激素加醋酸甲羥孕酮聯合治療，經過平均5.2年的隨訪后，乳腺癌風險增加(HR=1.26，95% CI：1.00～1.59)，絕對風險為每萬人年增加8例[24]。切除子宮組女性單用結合雌激素治療，經過平均6.8年的隨訪后，乳腺癌風險降低(HR=0.77，95% CI：0.59～1.01)[25]。MHT導致的乳腺癌絕對風險增加，主要與雌激素治療中添加孕激素有關，并與孕激素種類及應用持續時間有關。但也有文獻報道，全身性MHT無論是否使用孕激素，乳腺癌風險均增加，但雌孕激素聯合治療的乳腺癌風險高于單純雌激素治療[26]。與合成孕激素相比，微粒化黃體酮或地屈孕酮導致乳腺癌的風險可能更低。法國E3N隊列研究報告雌激素與微粉化黃體酮或地屈孕酮聯合治療5年內不增加乳腺癌風險(RR=0.9，95% CI：0.7～1.2)，而合成孕激素與乳腺癌風險增加顯著相關(RR=1.4，95% CI：1.2～1.7)。該隊列的近期隨訪結果顯示，隨著MHT時間的延長(超過5年,平均8.7年)，即使使用微粉化孕酮也會增加乳腺癌風險(RR=1.31，95% CI：1.15～1.48)，而合成孕激素的乳腺癌風險更高(RR=2.02，95% CI：1.86～2.26)[27]。替勃龍(tibolone)是一種人工合成的類固醇，經口服吸收后可產生雌、孕激素活性和弱的雄激素活性。隨機對照試驗的Meta分析結果顯示，對于無乳腺癌病史的女性使用替勃龍不增加乳腺癌風險(OR=0.52，95% CI：0.21～1.25)，但對于乳腺癌幸存者，使用替勃龍會增加其復發風險(OR=1.5，95% CI：1.21～1.85)[28]。

3.2 生殖系統腫瘤

3.2.1 子宮內膜癌

對于子宮未切除的絕經后女性，進行MHT時規范添加孕激素不額外增加子宮內膜癌風險。雌孕激素聯合連續方案比序貫方案的子宮內膜癌風險更低，MHT雌孕激素序貫方案中孕激素的使用時間不應短于10～14 d[29]。盡管微粉化孕酮對乳腺更安全，但常規劑量使用時對于子宮內膜的保護效率可能低于合成孕激素及地屈孕酮[30]。

3.2.2 宮頸癌

大多數研究結果顯示MHT與宮頸癌無顯著相關性。但也有研究報道，接受MHT治療的絕經后女性患宮頸鱗狀細胞癌的風險顯著降低，而腺癌的發病率卻稍有增加[31]。

3.2.3 卵巢癌

MHT可能使卵巢癌發病風險略有增加，主要病理類型為卵巢漿液性癌和子宮內膜癌[32]。一篇納入6項研究、1521例卵巢癌術后患者的Meta分析顯示，卵巢癌幸存者接受MHT與未接受MHT治療的腫瘤復發率無顯著性差異(OR=0.71，95% CI：0.45～1.14)[33]。

3.3 消化系統腫瘤

瑞典一項基于全國性的配對隊列研究[34]表明，與290 186名應用MHT的女性和870 165名未應用的女性相比，MHT不增加膽道癌風險；使用MHT者膽囊癌的風險明顯降低(OR=0.58，95% CI：0.43～0.79)，但在調整了膽石癥后，這種關聯性消失(OR=0.84，95% CI：0.60～1.15)；MHT使用者肝外膽管癌的OR值為0.83(95% CI：0.61～1.15)，但MHT增加了膽石癥的風險(OR=6.95，95% CI：6.64～7.28)，膽囊癌風險降低的原因可能為MHT使用者中因膽結石行膽囊切除術者增加。此外，該研究還發現，單純雌激素治療或雌孕激素聯合治療的膽囊疾病風險無顯著差異。

觀察性研究的Meta分析結果[35]顯示，MHT與更低的原發性肝癌風險相關(RR=0.60，95% CI：0.37～0.96)。然而，由于研究數量有限且可能存在偏倚，應謹慎解釋這些發現，結論尚需大樣本研究加以驗證。

4 小結

MHT對于緩解絕經癥狀、防治GSM、預防骨質疏松癥的獲益是肯定的，其對于絕經后女性的整體健康益處也是無可替代的。除此之外，MHT還可使絕經后女性獲得優化糖脂代謝和減低CRC風險的益處。為避免或減少MHT的潛在風險，臨床醫生應把握好以下幾點：(1)選擇適宜的使用人群，嚴格把握適應證，排除禁忌證；(2)優化雌激素給藥途徑；(3)選擇合適的孕激素種類和給藥方案；(4)在絕經后盡早啟用(絕經10年內或60歲之前)。MHT最適宜的人群為有絕經相關癥狀、無MHT禁忌證和心腦血管基礎疾病的絕經過渡期及絕經后早期女性(包括早發性卵巢功能不全及早絕經女性)，對于此類人群，應用MHT的獲益遠大于風險。經皮雌激素由于不存在肝臟的首過效應，與口服雌激素相比，其VTE風險與卒中風險均較低，安全性可能更好。天然孕激素或地屈孕酮對乳腺較安全，且血栓風險較低，但近年來也有研究發現，天然孕激素對子宮內膜的保護效應不及合成孕激素和地屈孕酮，如何平衡乳腺癌與子宮內膜癌風險可能成為今后該領域的研究熱點之一。

作者貢獻：謝梅青負責選題設計、論文審核；謝小倩負責查閱文獻、撰寫和修訂論文。

利益沖突：無