再論直腸癌術后吻合口漏的危險因素及預防新策略

溫曉峰， 吳現瑞， 蘭 平

（中山大學附屬第六醫院結直腸肛門外科，廣東 廣州 510655）

結腸直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤之一。最新發布的2020年全球癌癥統計［1］結果顯示，結腸直腸癌的發病率居所有惡性腫瘤的第3位，死亡率為第2位。每年新發直腸癌病例＞70萬例，死亡病例＞30萬例。手術切除是直腸癌的主要治療手段之一。盡管現代外科技術在不斷提高，但直腸癌術后各種并發癥的發生率仍高達30%［2］。其中，吻合口漏是嚴重的并發癥發生之一，發生率為 3%～23%［3］。吻合口漏不僅影響病人的術后康復、延長住院時間、增加術后相關并發癥的發生率和病死率，而且導致腫瘤的局部復發率增加及無病生存率降低［4］。因此，分析和預測吻合口漏的危險因素、識別高危病人并對其進行預防干預顯得尤為重要。筆者就國內、外直腸癌術后吻合口漏的危險因素、預防等方面的研究進展，結合我院的研究數據進行歸納分析。

吻合口漏的定義、分級和分期

由于以往不同研究中對于吻合口漏的定義不一致，導致研究之間的結果難以比較。2020年van Helsdingen等［5］通過一種改良的 Delphi法對吻合口漏的定義進行探討。結果顯示，國際直腸癌研究組(International Study Group of Rectal Cancer，ISREC)對吻合口漏的定義得到專家小組最為廣泛的支持。其定義為：直腸前切除術后，結腸與直腸或結腸與肛管吻合處的腸壁，因各種原因導致其完整性遭到破壞而引起腸管內外腔隙相通。此外，靠近吻合口的盆腔膿腫也被認為是吻合口漏［3］。根據此定義，直腸吻合口漏可分為3個等級。①A級，不需要介入操作治療；②B級，需要介入操作治療，但不需要再次手術治療；③C級，需要再次手術治療。關于早期與晚期吻合口漏的時間截點，目前并無一致意見。Sparreboom等［6］的研究將晚期吻合口漏定義在術后第6天。早期吻合口漏的危險因素(如手術時間延長、術中出血)多與手術難度大等手術技術有關，而晚期吻合口漏的主要危險因素 (如術前放化療、貧血)多與病人自身相關，意味著病人自身的愈合能力不足，從而影響吻合口愈合。

影響吻合口漏的危險因素

2015年，愛爾蘭的系統復習［7］納入 451篇文獻分析后，將吻合口漏的影響因素分為術前、術中、術后因素。術前常見的相關因素包括性別、年齡、既往放療史、ASA評分、術前合并其他基礎疾病(如糖尿病等)、手術類型(急診手術或限期手術)、腫瘤大小及分期、吸煙、肥胖、酗酒、新輔助放(化)療、免疫抑制劑等藥物、營養狀況、腸道準備、預防性使用抗生素；術中因素包括麻醉方式、術中液體管理、吻合口位置、預防性造口、吻合口血供、術中出血及輸血情況、手術方式(腹腔鏡與傳統開腹)、盆腔引流、結腸漏氣試驗等；術后的影響因素主要指非甾體類抗炎藥物的使用。鑒于直腸癌術后發生吻合口漏的影響因素如此之多，本文將從中挑選一些目前尚存爭議的因素，包括性別、中轉開腹、骨盆結構、新輔助放療四個方面加以闡述。

一、性別

既往已證實病人性別對直腸癌術后吻合口漏的影響，但仍有爭議。Rullier等［8］對 272例直腸癌病人吻合口漏的危險因素進行多因素分析，得出男性增加吻合口漏發生率的結論。Law等［9］進行一項196例直腸癌病人的前瞻性研究，得出相同的結論。但來自荷蘭的另一項研究結論是，男性不是直腸癌術后吻合口漏的顯著危險因素，然而該研究的主要目的不同［10］。筆者團隊前期也分析性別與直腸癌術后吻合口漏之間的關聯。結果顯示，男性病人比女性病人更容易發生術后吻合口漏，認為男性是直腸癌術后吻合口漏的獨立危險因素［11］。

二、中轉開腹

既往關于中轉開腹對于直腸癌術后吻合口漏影響的研究較少。中轉開腹是否為直腸癌術后吻合口漏的危險因素尚不清楚。為此，筆者團隊于2018年進行一項回顧性隊列研究。研究共納入646例行腹腔鏡直腸癌手術的病人。其中54例(8.4%)中轉開腹的病人，48例(7.4%)術后出現吻合口漏。結果還發現，腹腔鏡手術中轉開腹是直腸癌病人術后吻合口漏的獨立危險因素［12］。Marusch 等［13］研究認為，造成這種差異的一個原因可能是全腹腔鏡手術暴露腸管、網膜和腹膜比中轉開腹手術少，而且術后的炎癥反應也較低。此外，與中轉開腹手術相比，全腹腔鏡手術可提供較小的切口，對病人免疫功能的影響也較小［14］。雖然，中轉開腹導致腹腔鏡直腸癌手術后吻合口漏風險增加的具體機制不明，但上述原因或可部分解釋。因此，對于中轉開腹的病人，應更關注術中評估腸系膜張力、吻合口血供及結腸漏氣試驗的情況，必要時可考慮放置多根盆腔引流管和(或)預防性造口。

三、骨盆結構

一般認為，狹窄骨盆增加手術難度，導致腹腔鏡下消化道重建困難，從而間接增加吻合口漏的風險。然而，骨盆測量的價值一直存在爭議。Escal等［15］研究發現，坐骨結節間的距離是衡量手術難度分級的重要指標之一。Shimada等［16］研究表明，骨盆前后徑/橫徑的比例與手術時間密切相關。此外有研究發現，骨盆的大小與直腸癌全直腸系膜切除術(total mesorectal excision,TME)質量密切相關［17］。另一方面，Ogiso等［18］研究提示，病人的盆腔大小與手術難度無關。為此，筆者團隊建立一個基于CT測量骨盆徑線的直腸癌術后吻合漏預測模型。結果顯示，盆腔大小，特別是盆腔入口和坐骨結節間距離是直腸癌病人術后吻合口漏的獨立預測因素。盆腔入口、坐骨結節間距離，聯合術前放療、術前白蛋白水平、淋巴結轉移及腫瘤直徑等指標建立的預測模型，可更好地預測吻合口漏的發生［19］。因此，在術前影像學評估中，除了關注腫瘤相關的各項指標外，也要重視骨盆結構等可能影響術中操作的因素，綜合評估手術難度。對于吻合口漏的高危病人，特別是同時合并骨盆狹窄或畸形，經腹經肛雙鏡聯合切除或許是一個更好的選擇。

四、新輔助放療

目前，對于局部進展期直腸癌［＞cT3b和壁外血管侵犯(extramural venous invasion,EMVI)］病人，指南推薦行術前新輔助放、化療，以達到腫瘤退縮降期、提高保肛率的目的，為根治性手術創造更好的機會。但術前放療對直腸癌術后吻合口漏的影響有待商榷。來自我院的一項隨機對照臨床試驗數據顯示，相對于單純使用FOLFOX方案(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-FU)的術前化療病人，無論是腹腔鏡還是傳統開腹手術，術前放療聯合5-FU或聯合FOLFOX方案病人的吻合口漏發生率均顯著增加，是吻合口漏的獨立危險因素［20］。韓國的一項多中心研究也證實這一觀點［21］。最近一項薈萃分析得出相反的結論，認為術前放療與術后吻合口漏的發生無顯著相關性［22］。但其納入的大部分研究對象都只采用短程放療，并且各研究之間對吻合口漏的定義存在差異，進一步混淆了結果。據此筆者認為，無論病人采用短程放療還是長程放療，術前放療均可能引起組織水腫，增加組織的脆性，致使術中解剖層面不清晰，從而增加吻合口漏的風險。雖然預防性造口并不能防止吻合口漏的發生，但有轉流造口的病人，發生C級吻合口漏的機會大大減少［23］，從而降低再次手術的可能。同時，預防性造口往往意味著病人發生造口狹窄或回縮、水電解質紊亂、造口旁疝等相關并發癥的增加以及面臨二次返院行造口還納的問題。因此，外科醫師應根據術前病人的意愿、術中探查情況、經濟學效益等多方面因素，綜合考慮是否行臨時性造口。

直腸癌術后吻合口漏的預防新策略

一、近側擴大切除術預防放療后直腸癌術后吻合口漏

研究顯示，新輔助放、化療后，直腸癌常規切除手術的近、遠切緣普遍殘留放射性損傷，且預判為放射性直腸炎病人手術切緣的損傷表現更嚴重［24］。Onodera 等［25］研究發現，在放射性腸炎的情況下，進行安全吻合的基礎是至少保證吻合口一側為正常腸管。對于中、低位直腸癌，距腫瘤近端10 cm的常規切緣常常不足以保證用于吻合的近側腸管無放射性損傷，近側擴大切除至盆腔外的降結腸似更合理［26］。因此，自2016年，筆者所在的中山大學附屬第六醫院結直腸肛門外科率先開展了直腸癌新輔助放、化療后近側擴大切除術的研究［27］。結果發現，常規切緣組與擴大切除組相比，兩組間遠切緣距離、切緣陽性、清掃淋巴結總數、首次排氣時間、首次經口進食時間以及術后住院時間等差異均無統計學意義，而在吻合口漏方面，擴大切除組的發生率低于常規切緣組，提示近側擴大切除手術可減少術后吻合口并發癥的潛在風險。但受限于樣本量較小等因素，尚無法得出確切結論，有待開展更多的臨床研究進行驗證。

二、保留左結腸動脈

在左半結腸癌及直腸癌手術時，對于腸系膜下動脈(inferior mesenteric artery，IMA)的處理通常有兩種方法：①在左結腸動脈(left colic artery，LCA)起點近端結扎IMA(高位結扎)；②在LCA起點遠端結扎 IMA(低位結扎)［28］。 一般認為，高位結扎對于靠近腹主動脈淋巴結的清掃更徹底，同時使近端腸管更游離［29］；而低位結扎則可避免近端腸管可能的缺血以及由此引起的吻合口漏［30］。 滕文浩等［31］的研究顯示，不保留LCA組中有18.8%病人出現術后吻合口漏，而保留LCA組術后出現吻合口漏者僅5.4%，兩組差異有統計學意義，并發現不保留LCA是病人術后發生吻合口漏的獨立危險因素。與此同時，另一項薈萃分析提示，保留LCA除了可降低術后吻合口漏的風險外，也能達到根治性淋巴結清掃效果［32］。以上結果表明，保留LCA在預防吻合口漏方面有重要意義。

三、術中使用吲哚菁綠熒光顯影

一般來說，術中吻合口的血流灌注情況由外科醫師評估。評估的標準主要包括切緣的兩端是否有活動性出血、是否摸到腸系膜的明顯血管搏動等。但正如Karliczek等［33］研究的發現，這些措施都是主觀的，而且評估通常并不可靠。近年，吲哚菁綠熒光顯影 (indocyanine green fluorescence imaging，ICGFI)技術逐漸應用于腹腔鏡手術領域。該技術可用于術中實時血管造影，評估吻合口的灌注，并已證實安全可行［34］。在離斷近端腸管前，通過靜脈注射ICG，觀察擬吻合腸管的血供，并根據顯影情況決定是否改變近端腸管的預切除線，從而通過改變手術切除范圍來降低吻合口漏的風險。Watanabe等［35］研究顯示，ICG組的吻合口漏發生率為 4.7%，而非ICG組為10.4%，兩者差異有統計學意義 (P=0.042)。這說明在術中使用 ICG-FI，可有效降低腹腔鏡直腸癌手術后吻合口漏的發生率。當然，需更多大樣本多中心隨機試驗來進一步驗證ICG-FI在降低直腸癌術后吻合口漏的價值。

結 語

隨著醫療技術水平的不斷發展，直腸癌術后吻合口漏等相關并發癥發生似乎較過去有所下降，但仍面臨巨大的挑戰。現有關于吻合口漏危險因素的研究大多來自于非隨機的回顧性研究，許多危險因素及臨床問題仍有爭議，難以準確預測吻合口漏的發生、發展。作為外科醫師，術前應充分評估了解病人的危險因素，積極治療病人的基礎疾病；術中操作認真細致，盡量減少張力的同時保持良好的血流灌注；術后時刻警惕吻合口漏的發生。對于高危病人，一旦懷疑發生吻合口漏，盡早干預，以減輕吻合口漏帶來的嚴重后果。