外胚層發育不良受體EDA2R的研究進展

藍希鉗，肖海婷，羅懷容，陳建寧

（西南醫科大學藥學院：1衰老與再生醫學實驗室，2藥理學教研室，四川瀘州 646000）

腫瘤壞死因子受體超級家族（tumor necrosis fac?tor receptor superfamily，TNFRSF）的死亡受體（death receptor）以及它們的配體在胚胎正常發育及機體免疫和炎癥反應過程中扮演了重要角色。外胚層發育不良受體（ectodysplasin A2 receptor，EDA2R）是一個在20年前被鑒定出來的TNFRSF成員（TNFRSF27）［1］，在腫瘤發生、雄激素性脫發等過程中起到重要的作用，但對于該受體作系統性介紹的綜述文章尚未見報道。本文就該受體的研究進展作一系統性的綜述，旨在為相關研究提供新的思路。

1 EDA2R的蛋白結構和配體

1.1 EDA2R的蛋白結構

EDA2R 基因位于人類染色體Xq12，全長約43kb，有6個外顯子（GenBank 登錄號：NG_013271），轉錄產生多個長度不一的mRNA，翻譯生成的蛋白主要為包含297 個（EDA2R-s）或318（EDA2R-L）個氨基酸的三型跨膜蛋白質，其N末端朝向胞外，但缺失信號肽，單次跨膜，C 末端朝向胞內。EDA2R 蛋白可分為三個區域：①胞外區，包含136 個氨基酸殘基，由三個富集半胱氨酸的區域組成；②單個跨膜區，包含21 殘基；③胞內區，EDA2R-S 有140 個殘基，而EDA2R-L 則有161 個殘基。雖然EDA2R-L 在近膜部位比EDA2R-s多出21個殘基，但兩者在功能和活性上基本沒有差別［2-3］。由于EDA2R 胞外區的氨基酸序列與TNFRSF 中的TNFRSF19（68%）和EDAR（45%）等相似程度最高，所以其被劃歸為TN?FRSF 蛋白家族的成員。然而一個有趣的現象是，EDA2R胞內區與TNFRSF蛋白家族中的其它成員沒有顯著的同源性，而且也不包含死亡結構域（death domain，DD）。此外，小鼠的EDA2R基因也位于X染色體，有7個外顯子（GenBank 登錄號：NC_000086）；所編碼的蛋白序列與人的同源性高達80.7%，分子結構與人的EDA2R相同。

1.2 EDA2R的配體

EDA-A2 是目前已知的EDA2R 的唯一配體，由Ectodysplasin A（EDA）基因編碼，蛋白全長為389 個氨基酸殘基，其中N 末端為含有52 個殘基的信號肽，成熟肽的分子量約為35 kD。EDA基因編碼的另一個蛋白是EDA-A1。與EDA-A2 相比，EDA-A1 僅多了兩個氨基酸殘基（Glu308 和Val309），但卻不能與EDA2R 相結合［1］；與EDA-A1 相結合的受體是EDAR（ectodysplasin A receptor）。另外，盡管EDA2R的胞外區在氨基酸序列上與多個TNFRSF蛋白家族的成員高度相似，但這些受體的配體，如APRIL，Blys/TALL-1，4-1BBL，CD27L，CD30L，CD40L，FasL，GITRL，OX-40L，RANKL，TNF-a，TRAIL/APO2L，都不能與之結合。同樣，EDA-A2 也不能與其它TNFRSF 蛋白家族成員（如EDAR、TNFRSF19）相結合。

與其它TNFRSF 蛋白家族受體相似，EDA2R 受體的胞外區與配體EDA-A2 相結合時，通過形成三聚體，引起胞內部分發生構象變化，并將信號傳遞到下游的一系列通路。下游信號通路的激活程度與配體EDA-A2的濃度成正比，即配體濃度越高，下游通路的激活程度也越高［1-2］。然而，受體表達的增高也會增強下游通路的活性。如在HEK293 細胞中過表達EDA2R，也可激活下游的NF-KB信號通路［2-4］。推測這可能是受體表達的增加增強了配體的敏感度，也可能是該受體還存在其它不依賴EDA-A2配體的信號激活途徑，如同EDAR 受體能在不與配體相結合的情況下直接募集Caspase 8 并激活細胞凋亡那樣[5]，其具體的分子調控機制還有待更深入的研究。另外，如果沒有與配體相結合，EDA2R 的胞外部分很容易脫落，并且胞內部分也容易被金屬蛋白酶降解，而與配體EDA-A2的結合則可以穩定EDA2R胞內外的結構[6]。

2 EDA2R的表達分布

通過RT-PCR 檢測EDA2R 基因mRNA 的表達水平，Newton 等[7]發現，EDA2R在小鼠的胚胎發育的E8.5 d就有表達，且一直持續整個胚胎的發育過程。通過對轉錄組分析，Yue等［8］進一步發現，EDA2R基因在小鼠胚胎的四肢部分較高水平地表達，在中樞神經系統呈現部分表達，在肝臟內則表達較低。Yan等［1］通過原位雜交，也發現EDA2R在小鼠胚胎發育E 17 d 后，在胎兒皮膚的毛囊泡中表現為較高的表達水平。這些研究說明EDA2R在胚胎發育過程中呈現高表達的模式。

EDA2R 基因在成年人和小鼠的多個器官組織中均有表達。Newton 等［7］還發現在成年小鼠的心臟、腎臟、小腸、肺、睪丸、前列腺、乳房、子宮、骨骼肌等器官組織中，EDA2R都有高水平的表達；但在腦、肝臟、脾臟、胸腺等部位，則沒有檢測到EDA2R 的表達。Yue等［8］的研究則發現，EDA2R在成年小鼠的皮下脂肪墊和膀胱中呈現高表達，在生殖器脂肪墊、心臟、腎臟、卵巢、胎盤等器官組織中呈現部分表達。在人的腎上腺、腦、結腸、子宮內膜、食管、膽囊、心臟、腎臟、肺臟、卵巢、胎盤、前列腺、腮腺、皮膚、小腸、脾臟、胃、睪丸、胸腺、膀胱等器官組織中，EDA2R也被發現大量地表達［9］。雖然不同的研究報告的具體結果不完全一致，但整體上都表明EDA2R基因在成年人和動物的多個器官組織中普遍表達。

3 EDA2R 的表達依賴于p53

在胚胎成纖維細胞和結腸癌細胞中，EDA2R都被證實是抑癌因子p53的靶基因，抑制或敲除p53基因的表達會使得EDA2R 的表達被抑制，而誘導p53表達的阿霉素（adriamycin）也能促進EDA2R 的表達［10-11］。P53 能與EDA2R 第一個內含子中的兩個相毗鄰的共有序列結合，進而調節EDA2R 基因的轉錄，且只有當這兩個共有序列同時發生突變才能阻斷依賴于p53 的EDA2R 的表達。編碼EDA2R 配體EDA-A2 的基因EDA 也是p53 的靶基因，其表達也賴于p53［6］。在HEK293細胞中，過表達p53顯著增加EDA 基因的表達，同時也會增加EDA-A2 的mRNA和蛋白的形成［6］。

4 EDA2R介導細胞的凋亡

TNFRSF 的死亡受體及它們的配體在正常的發育、免疫和炎癥反應的調控中起到重要作用。這些死亡受體介導凋亡的能力被定位到一個由60～80 個氨基酸組成的保守的胞內結構域，該結構域被稱之為死亡結構域（DD），其是死亡受體介導細胞凋亡的核心區域。TNFR1 是個典型的死亡受體[12]。研究表明，配體TNF-α與受體TNFR1結合后，能夠誘導TN?FR1 三聚化，使胞內的DD 區構象改變，然后與接頭蛋白TRADD（TNFRSF1A associated death domain）的DD 區結合，組裝成與質膜結合的復合物I。TRADD能夠幫助募集含有DD區的絲氨酸/蘇氨酸激酶RIP1和銜接蛋白TRAF2。復合物I 的組裝發生在脂質筏中，并通過RIP1 介導的IκB 激酶復合物的募集使得NF-κB 被活化，而JNK 是通過TRAF2 介導的MAP3激酶的活化而被激活。隨后，TRADD和RIP1與復合物I 分離，并與胞質復合物II 結合；復合物II 由FADD（fas associated death domain）N 端的DED 區（death effect or domain）與Caspase-8 前體蛋白結合而成。在有利于TNFR1 誘導的細胞凋亡的條件下，caspase 8 前體在募集到復合物II 后被激活，隨后導致下游caspase（例如caspase 3、6 和7）的激活，并最終造成細胞死亡。死亡受體Fas，Death domain 4 和Death domain 5與TNFR1稍有不同，與相應的配體結合后，這些受體的DD區會直接與FADD相結合而無需TRADD的參與，而后與Caspase-8（或-10）前體蛋白結合，啟動Caspase 的級聯反應導致細胞凋亡［3］。不同于大部分的TNFRSF 受體，EDA2R 的胞內區沒有DD 區，不能直接與TRADD、FADD、RIP1（recep?tor-interacting protein 1）等接頭蛋白相結合；但與配體EDA-A2相集合后，EDA2R可以導致包含FADD、caspase 8和caspase 10的二級復合物的形成，從而引發caspase 級聯反應，造成細胞凋亡［3］。EDA2R 可能是死亡結構域出現之前死亡受體進化的早期階段的蛋白分子，并且可能在胚胎發育和成年期的細胞凋亡誘導中發揮作用。

5 EDA2R 參與了NF-κB 和JNK 信號通路的激活

NF-κB（nuclear factor kappa-light-chain-en?hancer of activated B cells）是調節基因表達的細胞核轉錄因子，幾乎存在于所有動物細胞類型中，并參與了應激、細胞因子、自由基、重金屬、紫外線照射、細菌或病毒抗原等刺激對于細胞的反應，在細胞生存、胚胎發育和免疫應答調節中起到關鍵作用。NF-κB家族包括5 個成員：p50、p52、RelA（p65）、c-Rel、RelB，其中p50 和p52 分別由更大的前體分子p105（NF-κB1）和p100（NF-κB2）剪切而來。受體介導的NF-κB 激活主要有經典和非經典兩種信號途徑。在經典信號途徑中，通常情況下，NF-κB 二聚體（主要是p50/RelA）和抑制蛋白IKK復合物（主要包括兩個催化亞基IKKα 和IKKβ，以及調節亞基IKKγ 即NEMO）結合并以無活性狀態存在于細胞質中。當刺激因素激活IKKβ后，使之將IKKα磷酸化，而IKKα被磷酸化后繼續被泛素化，進而被降解，從而將NF-κB 二聚體釋放成有活性的游離狀態，進入細胞核，進而與靶基因的啟動子上的特異序列相結合，驅動基因的表達。對于EDAR，被EDA-A1 激活后，其胞內的DD 區與接頭蛋白EDARADD（edar-associat?ed death domain）相結合；后者將TAK1（TGF b-acti?vatedkinase1）、TAB2（TAK1-bindingprotein2）及TRAFs（TNF-receptor-associated factors，包 括TRAF1-3，5，6）等聚集成一個復合物，并將TAK1 激活，進而激活IKK，釋放NF-κB 二聚體［13］。雖然EDA2R 沒有DD 區，但Sinha 等［2］研究發現其胞內區域含有兩個能分別與TRAF3 和TRAF6 相結合的序列，使得EDA2R能直接與它們結合，從而激活下游的NF-κB通路。通過進一步的末端刪除和定點突變分析，他們還證實EDA2R-L 位于胞內部分的Glu-253 和Glu-277 對于募集TRAF3 和6、以及激活下游的NF-KB和JNK信號通路都是至關重要的。類似于其它TNFRSF 受體，EDA2R 激活NF-κB 轉錄因子同樣需要依賴IKK 復合物（IKKα，IKKβ，IKKγ）。EDA2R介導的NF-κB信號通路受去泛素化酶CYLD的反向調節，即CYLD可以使得TRAF家族成員失去泛素化的活性，從而使它們不能激活NF-κB路徑［14］。

EDA2R 也可以激活非經典NF-κB 信號通路［4］。非經典NF-κB 信號通路不需要IKKβ和IKKγ的參與，但有賴于IKKα和NIK（NF-κB inducing kinase）的活性。NF-κB2（p100）和RelB 在靜息細胞的細胞質中形成無活性的二聚體。TRAF3 和TRAF2 與cIAP1/2和NIK組成一個復合物，將NIK泛素化并降解，從而抑制NF-κB2 的活化。與配體結合后，受體將TRAF3-TRAF2-cIAP1/2 募集到膜筏上，從而使NIK 在胞內積累，激活IKKα，使后者將p100 降解成小分子p52，從而形成有活性的p52/RelB二聚體，進入細胞核，驅動基因表達。研究表明，用EDA-A2 刺激表達EDA2R 受體的HEK293 細胞，可顯著增強NIK 的活性，促進p100 降解成p52，并使p52 和RelB往細胞核轉移［4］，說明EDA-A2/EDA2R 信號可激活非經典NF-κB 信號通路。EDA2R 促使p100 降解的過程依賴于該受體與TRAF3和TRAF6的結合，也需要IKKα和NIK的活性。

除了激活NF-κB 轉錄因子外，TNF 受體家族的一些成員也能激活JNK 信號通路。雖然EDAR 對JNK途徑只有微弱的激活，但EDA2R卻可以強烈激活該途徑［1-2］。JNK（c-Jun N terminal kinase）是有絲分裂原激活的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）家族成員之一。MAPK 信號通路是真核生物信號傳遞網絡中的重要途徑之一，在基因表達調控和細胞質功能活動中發揮關鍵作用。經典的MAPK 信號通路包括三級信號傳遞過程：MAPK 激酶的激酶（MEKK 或MKKK）、MAPK 激酶（MEK 或MKK）和MAPK這三種激酶依次激活，將信號從細胞表面傳遞到細胞核內部，共同調節著細胞的生長、分化、應激等多種重要的生理/病理效應，主要參與對潛在有害的非生物應激刺激（高滲透壓、氧化應激、DNA 損傷、低滲透壓）的反應。MAPK 通路有4 種主要的分支路線：ERK、JNK、p38/MAPK 和ERK5。其中，ERK主要調節細胞的生長和分化；JNK和p38功能相似，主要與炎癥、凋亡、生長有關。分支路線所使用3 種激酶一般是不同的，但有些MKKK 也可以激活其中不同的分支。在293F細胞中過表達EDA2R受體，可以直接激活JNK 信號通路，加上配體EDA-A2 后，JNK 通路的激活更加明顯［1-2］。與激活NF-κB通路相同，EDA2R 激活JNK也賴于其胞內部分的Glu-253和Glu-277位點與TRAF3和TRAF6的結合，可能是TRAF3 和TRAF6 與MKKK 中的ASK1形成復合物，從而激活ASK1，并進一步激活下游的JNK 通路，使轉錄因子c-Jun 磷酸化，c-Jun 結合到目的基因的啟動子上后啟動轉錄。

6 EDA2R 參與了機體的發育和多種疾病的調控

6.1 EDA2R與外胚層發育

少汗性外胚層發育不良（hypohidrotic ectoder?mal dysplasias，HED）是由于在胚胎發育的過程中外胚層衍生物頭發、汗腺、牙齒等發育不良造成的，主要臨床特征為頭發稀疏，牙齒異常或缺失，以及無法出汗。這是一類相對常見的遺傳性疾病，多以X染色體連鎖隱性方式在人和鼠中遺傳，但也存在常染色體顯性或隱性遺傳［2］。EDA 基因編碼的產物之一EDA-A1 配體與EDAR 受體相結合，使得胞內的DD結構域能夠募集接頭蛋白EDARADD，而后者又通過TRAF2，3，6 等與IKK 形成一個復合物并將IKK磷酸化，從而激活NF-κB信號通路。EDAR介導的這條通路對于外胚層的發育有著非常重要的作用，因為EDA、EDARADD、TRAF6、或IKK這幾個基因中的任何一個突變或刪除，都會導致HED 的發生［2，7，15］。由于與EDAR 具有高度相似性，人們曾推測EDA2R基因可能有相似的功能，因而EDA2R 受體又被稱為X-連鎖性外胚層發育不良受體（X-linked ecto?dermaldysplasia receptor，XEDAR）；但后來的研究證實這兩個基因在功能上相差很大。盡管小鼠胚胎發育的E17 d 及出生后P1 d 時，EDA2R 受體在毛囊中有表達［1］，但人類HED的發生與EDA2R基因的突變卻并沒有關聯，而且在實驗小鼠中敲除該基因，也沒有引起小鼠表型的明顯變化［7］；這說明在外胚層延伸器官的發育過程中，EDA2R 介導的NF-κB 途徑不像EDAR的那么重要，甚至可能是可有可無的。

6.2 EDA2R參與了骨骼肌的降解

鑒于EDAR 和EDA2R 受體在骨骼肌和皮膚中均有表達，Newton等［7］構建了轉基因小鼠，使這兩個受體的配體EDA-A1和EDA-A2分別在這些組織中進行分泌性表達。結果發現，在皮膚中表達EDA-A1的小鼠表現出表皮油膩和蓬頭垢面，皮脂腺突出，皮脂細胞密度和數量增加，毛囊密度也增加；在骨骼肌中表達EDA-A1 的小鼠毛囊密度增加。這些結果進一步說明EDA-A1/EDAR信號通路在外胚層衍生器官的發育過程中起重要作用。與之形成對比的是，無論是在骨骼肌還是在皮膚中表達EDA-A2，構建的轉基因小鼠在外形外觀、以及皮脂腺等方面與野生型小鼠并無明顯區別［7］。但一些EDA-A2 轉基因的F0 代小鼠變得瘦小瀛弱，出生后一個月內就死去，而且這些表型的嚴重程度與肌肉和皮膚中EDA-A2的轉錄水平成正相關。組織學分析發現，在骨骼肌中表達EDA-A2可導致小鼠的承重和非承重肌肉都出現降解。這種降解是多灶性的，受損于隨機的肌肉束，并經常伴隨著衛星細胞增殖形式的肌再生。但在敲除EDA2R基因后，表達EDA-A2的轉基因小鼠所表現出的肌肉降解有所緩解。這些結果說明，EDA2R 介導的信號傳遞可能在保持肌肉的動態平衡中起到一定的作用。

6.3 EDA2R可以抑制腫瘤的發展

研究表明，作為抑癌因子p53 的直接靶基因，EDA2R 同樣具有抑癌的功能，其表達與乳腺癌、扁桃體鱗狀細胞癌、卵巢癌、結直腸癌、肺癌、胃癌、骨肉瘤、胸主動脈瘤等的發生密切相關［16-24］。通過EDA2R途徑，可激活Caspase級聯反應，從而誘導癌細胞發生凋亡［19-21］；甚至使在細胞粘附中起核心作用的FAK 蛋白降低，導致癌細胞失巢凋亡［11］。EDA2R 在癌細胞中的表達往往受到抑制［23-24］，其中的一個重要原因是其啟動子區發生甲基化，使該基因不能轉錄［11,19］。用5-aza-2′ -deoxycytidine 抑制DNA 甲基化，可恢復EDA2R 的表達，并使乳腺癌細胞對EDA-A2誘導的凋亡敏感［19］。同樣，在癌細胞中過表達EDA2R 或EDA-A2，也可誘導癌細胞凋亡，使細胞處于分裂周期的G0/G1 期［11,19-21］。EDA-A2 還可以促使骨肉瘤細胞分化，從而失去增生和轉移的能力［20］。放射治療也可提高EDA2R在扁桃體鱗狀細胞癌中的表達，從而促進其凋亡［17］。因而，EDA2R具有抑制癌癥的功能，有可能作為治療癌癥的一個新的靶標。

6.4 EDA2R與雄激素性脫發緊密相關

雖然EDA2R 受體對于毛發的發育沒有明顯的影響［7］，但越來越多的證據顯示該受體在脫發的過程中起重要作用。雄激素性脫發（androgenetic alope?cia，AGA）是男女中最常見的進行性脫發，分別被稱為男性的男性型禿發和女性的女性型脫發。AGA是一種多基因疾病，其嚴重程度、發病年齡和脫發的頭皮位置各不相同［25］。通過對X 染色體的單核苷多態性（single nucleotide polymorphism，SNP）進行分析，人們發現AGA 與該染色體上EDA2R 基因的多態性緊密相關聯［26-28］。然而這種關聯似乎只發生在男性中，而對于女性型脫發卻沒有這種關聯［29-30］。

AGA 與EDA2R 基因SNP 的關聯性或許是由于EDA2R介導的毛囊細胞凋亡引起的。毛囊包含外根鞘（ORS）、內根鞘、基質等上皮細胞，源自上皮的毛干，以及包括真皮乳頭（DP）和間充質的真皮鞘細胞在內的間充質細胞。DP 是一組特殊的成纖維細胞，可調節包括ORS在內的毛囊內多種細胞的活性，在毛發的生長和循環過程中起重要的作用［31］。出生后的毛囊經歷生長期、退化期、靜止期的循環。生長期向退化期過度的一個特征就是包括ORS細胞在內的卵泡角質形成細胞發生凋亡，過早地從生長期轉入退化期就會導致毛發生長抑制和小型化。通過免疫熒光染色，Kwack 等發現在非禿頭男性的頭皮中，EDA2R 在ORS 細胞中有高表達，而在DP 中則有微弱的表達。用EDA-A2 處理從中分離出來的ORS 和DP 細胞，可激活Caspase-3，導致細胞凋亡［31］。他們還發現，與生長期的其他階段相比，EDA2R 在小鼠的毛囊生長期后期中表達最高。通過皮下注射EDA-A2，可顯著促進毛囊退化期的到來，抑制毛發的生長。這些結果暗示，EDA-A2/EDA2R 信號途徑可能抑制頭發生長，其抑制劑可望成為治療和預防脫發的藥物。

6.5 EDA2R可能參與了干燥綜合征進展的調控

干燥綜合征（sj?gren′s syndrome）是一種緩慢進行性自身免疫疾病，主要表現為口、眼干燥，并可累及腎、肺、神經系統、消化系統等多個系統，引起全身器官受累。原發性干燥征的一個重要致病機制是外分泌腺（主要是淚腺和唾液腺）被淋巴細胞浸潤，導致腺體細胞凋亡。Sisto 等［32］通過研究發現，EDA2R受體及其配體EDA-A2在原發性干燥征病人的唾液腺上皮細胞中呈現高表達，而且用siRNA 抑制EDA2R 的表達，可降低這些上皮細胞的凋亡，說明EDA-A2/EDA2R 系統介導的細胞凋亡在原發性干燥綜合征的發病過程中起重要作用。

6.6 EDA2R參與了糖尿病腎病的進展

通過對高血糖和正常小鼠腎臟組織的轉錄組進行分析，人們發現EDA2R受體在高血糖小鼠的腎臟組織中呈現高水平表達［33-34］。通過免疫熒光染色，本研究進一步發現，EDA2R受體在糖尿病病人和高血糖的實驗小鼠足細胞及腎小管上皮細胞中表達水平顯著提高，并且可能介導了高血糖誘導的足細胞凋亡［35］。基于RNA-seq技術的研究表明，在糖尿病病人的腎臟中，EDA2R基因在mRNA水平的表達呈現升高[36]。另外，糖尿病人血清中的EDA2R受體的含量與末期腎臟疾病（end-stage renal disease，ESRD）的進程呈正相關，暗示EDA2R介導的炎癥反應可能參與了糖尿病腎病的發生和發展進程［37］，被認為是的潛力糖尿病腎病（DKD）治療靶標和ESRD風險預測性生物標記物[38]。

6.7 其它

通過比較分析慢性阻塞性肺疾病（chronic ob?structive pulmonary disease，COPD）病人和非慢性阻塞性肺疾病病人的肺部組織轉錄組水平變化，De Vries 等發現EDA2R 基因的高表達可能是肺衰老的一個重要因素［39］。研究者還發現輻射可以大大提高EDA2R在小鼠或獼猴的腸道黏膜中的表達，暗示該基因可能參與了輻射對腸道造成的損傷［40-41］。另外，EDA2R 基因的非同義突變可能通過調節神經系統參與無先兆偏頭痛（migraine without aura，MWO）的發作［42］。但是，EDA2R 的這些潛在功能主要是基于不同樣品間基因組、轉錄組水平的比較，通過信息分析推測出來的結果，因而需要進一步的實驗驗證。

7 結語

作為TNF受體家族的一員，EDA2R在分子結構及生物學功能上都與其它成員相似。雖然缺乏DD結構域，EDA2R 卻可以直接與TRAFs 相結合，從而激活NF-κB 和JNK 途徑。EDA2R 在介導腫瘤、雄激素性脫發、干燥綜合征等的發生發展起著重要的作用，在糖尿病腎病、骨骼肌代謝平衡、肺衰老、偏頭痛、輻射引起的組織損傷等方面也可能起到一定的作用。雖然人們對于EDA2R 介導的細胞凋亡研究得相對較多，但對其在免疫調節及炎癥反應中的作用機制卻研究得較少。例如，既然EDA2R 受體也能激活與免疫調節和炎癥反應密切相關的NF-κB、JNK 途徑，完全可以推測，外分泌腺上皮細胞中高表達EDA2R可能參與調節了淋巴細胞的浸潤，從而促進干燥綜合征的發生和發展，但這需要通過實驗來驗證。另外，EDA2R 在成年人和動物的多個器官和組織中廣泛表達，暗示可能起著某些未知的作用，值得更加深入的研究。本研究有理由相信，隨著現代醫學、分子生物學等科學和技術的不斷進步，人們會對EDA2R基因有更進一步的了解，并將其作為一些疾病的早期診斷和治療的新靶點。