極高齡女性供卵助孕存在的風(fēng)險(xiǎn)及倫理思考*

楊德輝 郭翠翠

目前，國際上對(duì)于高齡的界定尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)專家將高齡 (advanced maternal age) 界定為年齡≥35 歲[1-2]，即35歲是女性生殖高齡的分界線，其中年齡≥45歲為極高齡女性[3]。高齡不孕女性常規(guī)輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology，ART)妊娠結(jié)局差，供卵體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer， IVF-ET)成為高齡不孕女性獲得妊娠的有效方法[4-6]。卵子捐贈(zèng)技術(shù)(oocyte donation)是IVF-ET的衍生技術(shù)。本文借助各方網(wǎng)絡(luò)媒體報(bào)道的多例極高齡女性通過“供卵試管嬰兒”成功產(chǎn)子的案例，探討極高齡女性助孕存在的問題以及助孕易于引發(fā)的倫理問題，為今后工作中遇到類似患者提供應(yīng)對(duì)策略。

1 案例資料

多家網(wǎng)絡(luò)媒體報(bào)道。

2010年，安徽失獨(dú)家庭盛女士60歲時(shí)通過供卵試管嬰兒產(chǎn)下雙胞胎女兒，9年后表示“如果再有一次機(jī)會(huì)，我會(huì)考慮得很慎重”。

2012年，失獨(dú)家庭文姨50歲、劉叔55歲在廣東省婦幼保健院的集愛遺傳與不育診療中心通過贈(zèng)卵試管嬰兒生下一對(duì)龍鳳雙胞胎，10年后他們自殺了，生前曾說“很后悔生了這對(duì)孩子，其實(shí)自己是在害他們”。

2016年，浙江1位61歲老年女性于境外實(shí)施供卵助孕產(chǎn)下嬰兒；同年，上海1位極高齡女性亦于境外接受供卵助孕，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院分娩后死亡；同年12月，吉林1位64歲失獨(dú)老年女性借助供卵助孕產(chǎn)下1名男嬰。

這些報(bào)道使眾多極高齡不孕女性看到了再生育的曙光，她們忽略了高齡產(chǎn)子的負(fù)面影響，紛紛到各大生殖中心咨詢，希望可以借助ART實(shí)現(xiàn)其再生育的愿望。

2 極高齡女性的生育現(xiàn)狀

正常情況下，隨著年齡的增長，女性生育力逐漸下降，卵巢儲(chǔ)備功能下降，即卵巢中卵泡數(shù)量減少，同時(shí)伴隨卵子質(zhì)量的下降，這是導(dǎo)致高齡不孕女性行常規(guī)ART助孕妊娠結(jié)局差的主要原因。極高齡女性的卵巢功能更是急劇下降，她們幾乎沒有質(zhì)量好的卵子，葛明曉等[7]報(bào)道高齡女性行自卵IVF-ET的妊娠率低而流產(chǎn)率高，≥45歲女性幾乎無妊娠發(fā)生。自1984年Lutien等[8]利用供卵的方法成功地解決了卵巢早衰的患者的受孕問題以來，供卵IVF-ET成為高齡不孕女性獲得妊娠的有效方法[4-6]。2008年～2010年美國一項(xiàng)納入27 959個(gè)供卵周期的回顧性研究中，根據(jù)年齡分為五組：≤34歲、35歲～39歲、40歲～44歲、45歲～49歲、≥50歲，比較各組的妊娠結(jié)局。研究結(jié)果顯示，<45歲的3組中胚胎種植率、臨床妊娠率、活產(chǎn)率穩(wěn)定，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而≥45 歲的2組中各項(xiàng)指標(biāo)均顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究人員進(jìn)一步比較分析了45歲～49歲組中5個(gè)年齡段，即45歲、46歲、47歲、48歲、49歲的妊娠結(jié)局，發(fā)現(xiàn)≥48歲的胚胎種植率、活產(chǎn)率均顯著降低，研究結(jié)果顯示年齡≥48歲的高齡受卵者妊娠結(jié)局極差[9]。

3 極高齡女性助孕存在的風(fēng)險(xiǎn)

3.1 對(duì)自身的風(fēng)險(xiǎn)

3.1.1 身體方面

隨著年齡的增長，身體各項(xiàng)機(jī)能逐漸下降，基礎(chǔ)疾病的發(fā)生率逐漸上升，多數(shù)極高齡女性可能已經(jīng)合并心血管系統(tǒng)(如高血壓)、消化系統(tǒng)(如病毒性肝炎、消化性潰瘍、膽囊炎、膽囊結(jié)石)、內(nèi)分泌系統(tǒng)(如糖尿病、甲亢/甲減)、呼吸系統(tǒng)(如慢性支氣管炎、支氣管哮喘)、血液系統(tǒng)(如貧血)、泌尿系統(tǒng)(如慢性腎炎、腎結(jié)石)和免疫系統(tǒng)(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂綜合征、干燥綜合征、類風(fēng)濕)等內(nèi)科疾病，以及子宮肌瘤、子宮腺肌病、宮頸病變、卵巢腫瘤等婦科疾病，這些疾病不利于妊娠，對(duì)母嬰均可產(chǎn)生不良影響。或者即便孕前身體尚健康，若能成功妊娠，也更易并發(fā)一系列的病理妊娠(如流產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、貧血、前置胎盤、胎盤早剝、早產(chǎn)等)，增加了圍產(chǎn)期并發(fā)癥(如先兆子癇/子癇、產(chǎn)后出血、高剖宮產(chǎn)率等)及母嬰風(fēng)險(xiǎn)(母體：心、肺功能衰竭，深靜脈血栓形成，腎功能衰竭等致孕產(chǎn)婦死亡率顯著增加；胎兒：死胎、死產(chǎn)、早產(chǎn)、發(fā)育遲緩、低出生體重等發(fā)生率顯著上升)，上述并發(fā)癥/風(fēng)險(xiǎn)隨孕婦年齡增大而升高，嚴(yán)重危害母嬰健康[10]。

3.1.2 精神方面

極高齡女性患者大都處于圍絕經(jīng)期，特殊的生理狀況決定了其實(shí)施 ART治療時(shí)更大的精神心理壓力，焦慮、抑郁發(fā)生率較高，尤其對(duì)于失獨(dú)的極高齡女性患者，失去子女已造成毀滅性的重創(chuàng)，若經(jīng)歷多次助孕仍不能獲得妊娠，每一次助孕的失敗都可能會(huì)加劇心理創(chuàng)傷，負(fù)性心理反應(yīng)和助孕不良結(jié)局之間相互影響，容易形成惡性循環(huán)。

3.2 對(duì)子代的風(fēng)險(xiǎn)

流行病學(xué)調(diào)查顯示，青少年更希望自己出生時(shí)父母親年齡不要超過35歲。如果年齡過大，自身精力、體力、經(jīng)濟(jì)及社會(huì)能力下降，其撫養(yǎng)后代的能力必然下降，甚至部分子代尚未成年，高齡父母即面臨生病、死亡，部分/完全喪失撫養(yǎng)后代的能力；且目前的社會(huì)保障體系仍不完善，不能很好地覆蓋高齡父母的子代，因此高齡助孕的后代在成長過程中易受到身體和社會(huì)心理傷害，從而導(dǎo)致子代易患精神分裂癥、情感障礙及自閉癥等精神疾病[11]。鑒于我國《人類輔助生殖技術(shù)規(guī)范》中對(duì)贈(zèng)卵的規(guī)定，獲卵數(shù)20枚以上者多為多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)患者，PCOS自身存在遺傳風(fēng)險(xiǎn)，卵母細(xì)胞潛在的質(zhì)量問題令人擔(dān)憂，且高齡產(chǎn)婦子代更易合并早產(chǎn)、低出生體重、發(fā)育遲緩，出生后易出現(xiàn)喂養(yǎng)困難，母子年齡差距過大易導(dǎo)致教育及溝通障礙等問題，均不利于子代身心健康。

我國贈(zèng)卵/受卵專家共識(shí)中建議贈(zèng)卵者年齡在20歲～35歲以保障卵子的質(zhì)量，但極高齡受卵者配偶的年齡往往亦屬高齡，隨著年齡的增加，高齡男性精子基因突變概率增加，發(fā)生遺傳性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，子代出生缺陷(如唇腭裂、先天性心臟病等)的風(fēng)險(xiǎn)升高，且精子表觀遺傳學(xué)的異常改變可能導(dǎo)致子代易患精神分裂癥、兒童孤獨(dú)癥，甚至惡性腫瘤等疾病[12]。伴隨年齡相關(guān)改變，若男方為嚴(yán)重少/弱精子癥，尚須行卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射技術(shù)(intracytoplasmic sperm injection,ICSI)授精，ICSI可能增加子代認(rèn)知能力障礙的風(fēng)險(xiǎn)。

4 倫理原則與監(jiān)管

2018年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)發(fā)布的《卵子捐贈(zèng)與供/受卵相關(guān)問題的中國專家共識(shí)》指出，受卵者胚胎移植時(shí)年齡不應(yīng)超過52歲，不建議已自然絕經(jīng)女性接受供卵助孕[13]。這個(gè)年齡的限定是基于受者至少需健康存活至70歲，即可以陪伴孩子出生后成長至18歲成年的考慮。但極高齡夫婦助孕易引發(fā)諸多倫理問題[14-15]，因此在給極高齡女性患者助孕前應(yīng)嚴(yán)格遵循以下倫理原則。

4.1 患者有利

人類生育權(quán)是一項(xiàng)基本人格權(quán)，是指合法夫婦享有決定是否生育、何時(shí)生育和生育子女?dāng)?shù)量的權(quán)利[16]。因此極高齡女性享有生育權(quán)，不能剝奪，但其自身面臨的身體健康問題、心理狀態(tài)不可忽視，建議極高齡夫婦在計(jì)劃再生育前應(yīng)首先進(jìn)行孕前咨詢(包括遺傳學(xué)咨詢)及相關(guān)醫(yī)學(xué)檢查，充分了解母體自身及助孕產(chǎn)生的子代可能存在的健康風(fēng)險(xiǎn)。在為此類患者實(shí)施助孕前，應(yīng)同時(shí)評(píng)估其配偶的年齡和健康狀況，組織生殖醫(yī)學(xué)、高危產(chǎn)科學(xué)、內(nèi)科學(xué)、心理學(xué)、男科學(xué)、遺傳學(xué)等多學(xué)科綜合評(píng)估。從身體角度評(píng)估，近期：有無ART助孕禁忌證，是否有指征對(duì)其施行ART助孕；中期：高齡母體是否能耐受妊娠、生產(chǎn)過程；遠(yuǎn)期：能否陪伴子代至成年(除意外)。從經(jīng)濟(jì)角度評(píng)估，排除養(yǎng)老生活、一般疾病所需的費(fèi)用，是否有足夠的經(jīng)濟(jì)能力支持ART、高危妊娠過程以及撫養(yǎng)子代、教育子代的開銷。若綜合評(píng)估結(jié)果弊大于利，基于安全及長遠(yuǎn)的考慮，倫理上是允許拒絕為極高齡女性尤其是已自然絕經(jīng)的女性提供助孕。

4.2 知情同意

應(yīng)充分告知目前醫(yī)療技術(shù)條件有限，卵源稀缺、等待期長，極高齡女性助孕妊娠率低、流產(chǎn)率高、妊娠合并癥/并發(fā)癥多、妊娠結(jié)局差、生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)大，可能經(jīng)過多周期助孕仍無法獲得妊娠或有幸妊娠卻不能最終抱孩回家，不僅消耗大量財(cái)力，還要承受巨大的精神心理壓力；高齡男性精子質(zhì)量下降對(duì)胚胎及子代可能產(chǎn)生不良影響；極高齡父母缺乏足夠的體力、精力和智慧來撫養(yǎng)、教育孩子，容易產(chǎn)生交流障礙；若子代未成年即喪失父母就迫使子代過早負(fù)擔(dān)家庭責(zé)任容易引發(fā)社會(huì)問題等風(fēng)險(xiǎn)。知情同意不是簡單的對(duì)或錯(cuò)的判斷題，而是體現(xiàn)患者對(duì)于其臨床診療的一種決策能力[17]，尤其不孕不育癥并非真正意義的疾病，患者的認(rèn)知主觀且比較片面，醫(yī)務(wù)人員僅僅提供與醫(yī)學(xué)相關(guān)的咨詢，并不能代替患者做出是否需要進(jìn)行醫(yī)療行為的決定，這就需要患者的共同參與——醫(yī)患共同決策模式[18]顯得尤為重要，醫(yī)患雙方共同探討臨床決策，以期達(dá)到認(rèn)知相同或相近的效果，減少醫(yī)患沖突，為患者提供相對(duì)適宜的醫(yī)療方案。最終由極高齡夫婦患者根據(jù)自身?xiàng)l件慎重、理智地做出合理選擇。

4.3 保護(hù)后代

除了卵源、精子可能存在的遺傳風(fēng)險(xiǎn)和ART對(duì)子代安全性潛在的風(fēng)險(xiǎn)，極高齡夫婦需持續(xù)付出財(cái)力以撫養(yǎng)孩子，以及子代在成長過程中缺乏父母參與的親子活動(dòng)，年齡差距過大，容易產(chǎn)生代溝，引起交流障礙，導(dǎo)致親子關(guān)系日漸疏遠(yuǎn)。且父母生育時(shí)年齡過大存在孩子成年前父母一方或雙方去世的可能，這將對(duì)子代造成致命的打擊。因此，在助孕前應(yīng)囑其慎重考慮其社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況是否足以負(fù)擔(dān)后代的成長與教育需要，是否有持續(xù)的時(shí)間、精力投入到子代的撫養(yǎng)過程中，若子代成長及受教育的基本權(quán)益難以保證，應(yīng)該拒絕為極高齡患者提供助孕治療。

4.4 社會(huì)公益

隨著社會(huì)生育觀念的轉(zhuǎn)變，不孕患者對(duì)于供卵的需求量越來越大，其中多數(shù)是高齡婦女。我國《人類輔助生殖技術(shù)規(guī)范》規(guī)定“贈(zèng)卵者僅限于接受人類輔助生殖治療周期中取卵的婦女”，即供卵助孕周期的卵子必須來自接受ART治療周期中婦女的無償捐贈(zèng)，捐卵者須年齡≤35歲、身體健康、獲卵數(shù)≥20枚的成熟卵母細(xì)胞且至少保留15枚自用的前提下自愿將多余的卵子進(jìn)行捐贈(zèng)。因此卵子來源有限。且目前隨著ART日趨成熟，越來越多的生殖專家開始倡導(dǎo)獲卵數(shù)在滿足助孕周期使用的前提下盡量減少促排卵藥物的使用，以減少醫(yī)源性損傷，降低卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)的發(fā)生率，同時(shí)也減少ART周期中過多胚胎凍存產(chǎn)生的一系列問題，獲卵數(shù)的減少，能夠滿足卵子捐贈(zèng)條件者隨之減少，卵源愈加稀缺，加劇了供需矛盾。正所謂物盡其用，有限的資源應(yīng)該用在最需要它的地方，筆者認(rèn)為稀缺的卵源更應(yīng)在有穩(wěn)定妊娠率的人群身上發(fā)揮其最大作用，減少資源浪費(fèi)。

極高齡女性往往需要多個(gè)周期助孕才有可能妊娠或仍無法獲得妊娠，消耗大量的醫(yī)療資源(尤其是卵源)；高齡生育導(dǎo)致危重孕產(chǎn)婦增多，占用大量醫(yī)療資源；極高齡父母精力、體力、財(cái)力有限，疏于對(duì)子代管教，加大了社會(huì)監(jiān)管責(zé)任，若子代成年以前失去雙親成為孤兒勢必增加社會(huì)監(jiān)管責(zé)任和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。這些有悖于社會(huì)公益原則。

4.5 嚴(yán)防商業(yè)化

我國衛(wèi)生部門明確禁止任何形式的買賣精子、卵子和胚胎，嚴(yán)禁代孕。但是由于卵源的稀缺，在經(jīng)濟(jì)利益驅(qū)使下，黑色利益鏈條非法買賣卵子猖獗。違法分子以各種手段誘騙年輕女孩出賣卵子，其中不乏名牌大學(xué)的高材生，違法分子給卵子貼上“高學(xué)歷、高顏值、名人”等標(biāo)簽供“顧客”挑選。這些女孩為了與之付出并不匹配的“高”經(jīng)濟(jì)利益出賣卵子或非法代孕，不惜損害自己的身體。很多人在出現(xiàn)了感染、腹腔內(nèi)大量出血、OHSS等并發(fā)癥到醫(yī)院就診時(shí)才知道自己的賣卵行為導(dǎo)致了嚴(yán)重的后果，因?yàn)槭孪人齻兏静涣私獯倥拧⑷÷训倪^程以及取卵手術(shù)中及遠(yuǎn)期可能伴隨的風(fēng)險(xiǎn)(盆腔炎性后遺癥、不孕癥等，甚至危及生命)。這些非法獲取的卵子可能提供給多名受者，增加了后代近親婚配的風(fēng)險(xiǎn)等。要斬?cái)噙@些黑色利益鏈條，除了公安機(jī)關(guān)等相關(guān)部門的嚴(yán)厲打擊，呼吁受卵者不要只為自己“有后”而不擇手段，“杜絕非法買賣卵子、非法代孕外，生殖機(jī)構(gòu)亦不能為了“挑戰(zhàn)女性生育年齡極限”或?yàn)榱丝剖沂找姘汛蟛糠致言聪脑跇O高齡人群上。

4.6 嚴(yán)格保密

根據(jù)《人類輔助生殖技術(shù)和人類精子庫倫理原則》規(guī)定，機(jī)構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員對(duì)使用人類輔助生殖技術(shù)的所有參與者(如卵子捐贈(zèng)者和受者)有實(shí)行匿名和保密的義務(wù)[19]。凡使用供卵/供精實(shí)施的ART治療周期，供方與受方夫婦、與實(shí)施ART的醫(yī)務(wù)人員、與后代之間均保持互盲狀態(tài)。本文列舉的案例經(jīng)媒體報(bào)道后，子代的隱私蕩然無存，若喪失父母，他們便成了人們口中的“野孩子”，可能流落街頭，引發(fā)諸多社會(huì)問題，不利于孩子的身心健康和成長。因此，不僅在輔助生殖過程中要嚴(yán)格遵循互盲原則，更要保護(hù)受者及其子代隱私。

匿名和保密原則雖然保護(hù)了供方與受方的隱私，且《卵子捐贈(zèng)與供/受卵相關(guān)問題的中國專家共識(shí)》中建議受卵者接受贈(zèng)卵數(shù)目也僅為3枚～5枚，但卻無法完全避免子代近親婚配的小概率事件的發(fā)生。

4.7 倫理監(jiān)督

為極高齡夫婦實(shí)施助孕必須全程接受倫理委員會(huì)監(jiān)督。不僅要保障其生育權(quán)，實(shí)施助孕前須就“該夫婦是否可以接受助孕治療”提交生殖醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)討論。生殖醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)應(yīng)依據(jù)人類輔助生殖技術(shù)倫理原則對(duì)該夫婦充分發(fā)揮其倫理監(jiān)督指導(dǎo)的作用，基于對(duì)父母及其子代身心健康、利益的考慮，倫理委員會(huì)有權(quán)決定“是否給予極高齡者助孕”，嚴(yán)防技術(shù)濫用。

綜上所述，隨著人們生育觀念的改變，越來越多的極高齡不孕患者有再生育需求。對(duì)于極高齡受卵助孕患者，嚴(yán)格把握供卵助孕的適應(yīng)證和禁忌證。醫(yī)務(wù)人員既要尊重極高齡女性的生育權(quán)，更要從有利于患者、有利于后代、有利于社會(huì)公益等角度出發(fā)，加強(qiáng)知情同意及心理疏導(dǎo)，充分告知極高齡女性生育給自身及后代帶來的風(fēng)險(xiǎn)，盡量勸導(dǎo)極高齡女性放棄助孕治療，若勸導(dǎo)無效由倫理委員會(huì)最終決定是否給予極高齡者助孕，嚴(yán)防技術(shù)濫用。