當歸治療骨關節炎作用機制的研究進展

高嘉美，潘賜明，郗域江，鮑艷媛，汪康，蔣艷，李兆福

【摘 要】 當歸具有補血活血、調經止痛等功效，是防治骨關節炎的常用藥。通過查閱及梳理國內外相關文獻，發現當歸可以通過p38絲裂原活化蛋白激酶信號通路、抗氧化應激損傷、調節炎癥因子、抑制免疫細胞、調節脂肪因子功能等機制保護軟骨，緩解炎癥反應，改善肥胖，調節雌激素，進而對骨關節炎產生防治作用。未來通過進一步開展臨床研究，或可更加明確當歸發揮治療作用的物質基礎及機制，為新藥研發提供參考。

【關鍵詞】 骨關節炎;當歸;作用機制;研究進展;綜述

骨關節炎（osteoarthritis，OA）以關節軟骨變性破壞、軟骨下骨硬化或囊性變、關節邊緣骨質增生、滑膜增生等為主要病理特點。隨著疾病的進展，患者關節變形疼痛，甚至功能喪失，嚴重影響其生活質量。根據最新流行病學研究，OA發病與年齡、性別、體質量指數等關系密切，尤其好發于絕經期女性[1]。OA的發病機制尚不完全明確，西醫主要以對癥治療為主，但不良反應較多;而中藥因其不良反應小、價格便宜等優勢，具有重要的研究價值。

當歸是傘形植物當歸的根，性溫，味甘、辛，歸肝、心、脾經，具有補血活血、調經止痛、潤腸通便等功效，廣泛應用于多種疾病的治療。本文基于當歸的現代藥理研究，結合OA的發病機制，對當歸治療OA的機制進行綜述，以期為進一步研究提供參考和依據。

1 保護軟骨

OA主要癥狀是軟骨及軟骨下骨形態的改變和穩態平衡的破壞。在OA早期，軟骨細胞發生肥大凋亡等改變，使關節軟骨受損，鈣化軟骨層高度礦化，繼發軟骨下骨異常重構，其生理屏障被破壞，血管神經入侵，使骨軟骨單元產生一系列生物力學及生物化學分子交流，加重OA的發生、發展[2]。

而當歸可以通過p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）信號通路、Wnt/β-連環蛋白（β-catenin）信號通路、抗氧化應激損傷和調節轉化生長因子-β（TGF-β）信號通路來保護軟骨，繼而延緩OA的發生、發展。

1.1 通過p38 MAPK信號通路 Caveolin-1/p38 MAPK信號通路在軟骨細胞損傷機制中影響最大。在OA的病程中，軟骨和滑膜分泌的炎性因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）可以激活p38 MAPK信號通路，促進基質金屬蛋白酶-13（MMP-13）的表達。MMP-13是誘發或加重軟骨破壞的關鍵酶，在OA的發生、發展過程中扮演著重要的角色[3-4]。當p38 MAPK信號通路被阻斷時，MMP-13的表達水平明顯降低[5]。有研究發現，當歸可以明顯降低OA大鼠滑膜p38 MAPK通路的信號因子MMP-13含量，且給藥大鼠的膝關節病理改善顯著，關節面光滑平整，軟骨細胞形態得到好轉[6]。證明當歸通過阻斷p38 MAPK信號通路，降低MMP-13表達，進而在OA中發揮保護軟骨作用。

1.2 通過Wnt/β-catenin信號通路 Wnt/β-catenin信號通路及其相關產物可以影響軟骨細胞的分化、成熟與凋亡。臨床試驗觀察表明，當歸提取物及其復方可以抑制Wnt/β-catenin信號通路，改善關節功能，緩解關節疼痛[7-8]。

1.3 通過抗氧化應激損傷 在OA病變過程中，關節軟骨發生退行性改變。有實驗通過體外模擬氧化環境，給予當歸多糖干預大鼠關節軟骨細胞，結果發現，當歸多糖通過提高超氧化物歧化酶的活性，誘導超氧自由基發生歧化反應，清除OA引起的過量超氧自由基，對軟骨細胞起到抗氧化、抗壞死作用，從而保護軟骨細胞[9]。

1.4 調節TGF-β信號通路 TGF-β信號通路是影響軟骨的重要通路之一，它可以調節軟骨細胞的分化功能，影響OA的發展;而TGF-β1是此通路的效應因子之一[10]。多項實驗研究發現，當歸注射液及其提取物可以降低TGF-β1的表達水平[11-12]。

2 緩解炎癥反應

2.1 調節炎癥因子 細胞因子與OA的發病關系密切，在OA的發生、發展中，分解性細胞因子遠遠多于合成型細胞因子，造成軟骨細胞壞死。關節和滑膜中的IL-1和TNF是分解性因子。IL-1β一方面可以誘導OA關節軟骨和滑膜細胞產生MMPs，降解關節軟骨細胞;另一方面還能誘導軟骨和滑膜細胞產生活性氧，導致OA關節軟骨細胞發生凋亡。同時，IL-1β和TNF還可以參與炎癥反應，加重OA病情。而多項實驗證明，當歸提取物及其藥對配伍可以有效調節炎癥因子的產生。當歸多糖可以顯著減少IL-1β和TNF-α的釋放，從而減輕炎癥反應[13]。當歸與黃芩組合的藥對通過影響IL-1β的表達而調節免疫功能[14]。當歸貝母苦參煎劑可以通過減少炎癥細胞因子IL-1β的產生來治療慢性炎癥[15]。當歸拈痛湯能有效降低大鼠踝關節的IL-1β和TNF-α水平，進而緩解炎癥反應[16]。

2.2 抑制免疫細胞 當歸還可以通過抑制免疫細胞而緩解滑膜病變。滑膜炎在OA患者中出現的比例十分高，滑膜病變甚至可以出現在軟骨病變前[17]。OA患者滑膜中存在多種免疫細胞，其中輔助性T細胞17（Th17）產生的細胞因子IL-17等具有明顯促炎和破壞軟骨作用，是OA嚴重程度的重要指標[18]。國內多項實驗發現，當歸及其藥對可以通過抑制Th17免疫應答，進而減少促炎因子IL-17等的產生[19-20]。

2.3 抑制核轉錄因子-κB（NF-κB）的表達 NF-κB是細胞中具有轉錄功能的一種蛋白質，是炎癥反應基因內重要轉錄激活因子，屬Toll家族分子。現代研究認為，Toll樣受體4通路與炎癥的發生聯系密切，對OA的影響主要是在炎癥反應方面發揮重要作用，TLR4/MyD88/NF-κB通路是介導上述反應的關鍵通路。在炎癥等因素刺激下，細胞質中的抑制蛋白IκB被迅速磷酸化，同時釋放NF-κB使之轉入細胞核內，并結合于特定的κB序列上，同時啟動炎癥反應有關的基因轉錄，促進機體生成促炎細胞因子及氧自由基，加重炎癥的發展[21]。多項對小鼠進行的實驗研究表明，當歸的提取物當歸多糖及當歸組方制劑可通過調節NF-κB的表達，來抑制其炎癥反應[22-24]。

3 改善肥胖

肥胖是導致OA的原因之一。一方面肥胖會引起體質量增加，增加機械負荷，導致關節軟骨代謝穩態被破壞[2];另一方面脂肪因子[視黃醇結合蛋白4（RBP4）、瘦素、脂聯素、脂蛋白和抵抗素等]在軟骨代謝穩態和炎癥中重要作用。國外研究發現，RBP4是OA軟骨細胞中最突出表達的脂肪因子，RBP4濃度和OA經典生物標記呈正相關，并與OA患者的MMPs相關[25]。實驗表明，使用當歸復方對糖尿病患者進行治療，結果RBP4含量明顯改變，患者的糖脂代謝得到恢復[26]。有實驗用當歸注射液對脂肪肝大鼠進行干預治療，結果發現，治療組大鼠的瘦素和體質量較模型組明顯下降[27]，證明當歸可以通過調節脂肪因子功能改善肥胖。此外，當歸具有潤腸通便的功效，也對改善肥胖起到一定作用。

4 調節雌激素

流行病學發現，絕經期女性OA發病率較絕經前明顯增加[1]，提示雌激素與OA關系密切。多項實驗證明，給予適量雌激素可以有效緩解OA癥狀[28-30]。當歸具有植物雌激素樣作用[31]。臨床發現，當歸復方可以有效改善絕經期女性骨質[32-35]。

5 小結與展望

綜上可知，當歸可通過保護軟骨、緩解炎癥反應、改善肥胖和調節雌激素等的作用治療OA，但目前研究仍存在不足之處，如臨床試驗樣本過少，缺乏大樣本數據統計;利用當歸調節脂肪因子和調節人體雌激素治療OA的實驗存在一定空缺;且目前當歸的臨床應用及相關研究多以復方或藥對的形式進行，難以突出當歸本身的作用，在保持基礎治療的基礎上加用當歸，并通過對照試驗或隊列研究對其療效進行觀察，或可明確其在OA防治過程中的作用和地位;此外，實驗對象多為動物，當作用于人體時可能存在一定差異。雖然目前的研究不能直接反映當歸對人體作用的機制，但不可否認這些研究為今后臨床研究奠定了物質基礎，在當前已有對當歸有效部位或其中所含活性成分相關研究結果的基礎上，通過進一步開展臨床研究，或可明確其發揮治療OA的物質基礎及作用機制，為新藥研發提供參考和依據，并豐富當歸防治OA的內涵。

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收稿日期：2021-06-18;修回日期：2021-07-25