基于UPLC-Q/TOF-MS的小兒消積止咳口服液化學物質組快速辨識研究

吳美琪，劉建庭，許 浚, 3，張鐵軍, 3*，賈景明*

基于UPLC-Q/TOF-MS的小兒消積止咳口服液化學物質組快速辨識研究

吳美琪1，劉建庭2，許 浚2, 3，張鐵軍2, 3*，賈景明1*

1. 沈陽藥科大學 中藥資源教研室，遼寧 沈陽 110016 2. 釋藥技術與藥代動力學國家重點實驗室（天津藥物研究院），天津 300462 3. 天津藥物研究院 天津市中藥質量標志物重點實驗室，天津 300462

基于UPLC-QTOF-MS系統解析小兒消積止咳口服液物質組。采用ACQUITY UPLC BEH C18（100 mm×2.1 mm，1.7 μm）色譜柱，以0.1%甲酸乙腈-0.1%甲酸水溶液進行梯度洗脫，柱溫40 ℃，體積流量0.4 mL/min，進樣量5 μL；質譜條件為XEVO-G2 QTOF質譜儀，電噴霧離子源，正、負離子模式掃描。通過對照品確認、高分辨質譜數據分析及文獻檢索比對，共鑒別出108個化學成分，包括37個黃酮類、11個生物堿類、13個三萜類、4個木脂素類、2個香豆素類、5個簡單苯丙素類、4個苯乙醇苷類、14個有機酸類以及18個包括氨基酸、聚炔類等其他化學成分。建立的方法可系統、準確、快速辨識小兒消積止咳口服液中多種化學成分，為后續對口服液質量及藥效研究提供物質基礎。

小兒消積止咳口服液；UPLC-Q/TOF-MS；化學物質組；黃酮類；生物堿類；三萜類

小兒消積止咳口服液是依據“食積咳嗽”論治理論研制的兒科用中藥制劑[1]，為國家中藥保護品種，由炒山楂、檳榔、枳實、蜜枇杷葉、瓜蔞、炒萊菔子、炒葶藶子、桔梗、連翹、蟬蛻10味藥組成，具有清熱肅肺、消積止咳的功能，臨床用于小兒飲食積滯、痰熱蘊肺所致的咳嗽、夜間加重、喉間痰鳴、腹脹、口臭等癥[2]。目前對小兒消積止咳口服液的研究多為其聯合用藥對小兒肺炎等疾病的臨床療效和安全性的觀察[3-5]，對于其物質組的研究未見報道。近年來液質聯用技術在中藥復方中的應用愈見廣泛，為復方中有效物質的探尋提供了強有力的支持，本實驗采用UPLC-Q/TOF-MS技術，對小兒消積止咳口服液的化學成分進行了全面表征，共鑒別或表征出108個化學成分，揭示了其化學物質組成，為后續研究提供實驗支持。

1 儀器與試劑

ACQUITY UPLC液相色譜儀、XEVO-G2 QTOF質譜儀；ME104/02電子天平（METTLER TOLEDO公司）；G&G JJ100電子天平（美國雙杰兄弟公司）；高速中藥粉碎機（浙江瑞安市永歷制藥機械有限公司）；SB-3200DTN超聲波清洗機（寧波新芝生物科技公司）。

枸椽酸（批號100396-201603，質量分數100%）、金絲桃苷（批號111521-201205，質量分數93.3%）、蘆丁（批號100080-200707，質量分數100%）、綠原酸（批號110753-200413，質量分數98%）、氫溴酸檳榔堿（批號111684-202003，質量分數99.8%）、柚皮苷（批號110722-201815，質量分數90%）、熊果酸（批號110742-201421）、異槲皮苷（批號111809-201403，質量分數98%）、3,29-二苯甲酰基栝樓仁三醇（批號111931-201804，質量分數98.8%）、木犀草素（批號111520-201605，質量分數99.6%）、芥子堿硫氰酸鹽（批號111702-202006，質量分數99%）、槲皮素-3--β--葡萄糖-7--β--龍膽雙糖苷（批號111854-201905，質量分數94.5%）、桔梗皂苷D（批號111851-201708，質量分數95%）、連翹酯苷A（批號111810-201707，質量分數95%）購自中國食品藥品檢定研究院；原兒茶酸（批號110809-200604，質量分數95%）、表兒茶素（批號110878-200102，質量分數95%）、齊墩果酸（批號110709-200505，質量分數95%）、異鼠李素（批號110860-200608，質量分數95%）、阿魏酸（批號0773-9910，質量分數95%）購自中國藥品生物制品檢定所；槲皮素（批號MUST-18101104，質量分數95%）、辛弗林（批號MUST-14082611，質量分數98%）、蕓香柚皮苷（批號MUST- 17030408，質量分數99.2%）、橙皮素（批號MUST- 16040814，質量分數95%）、新橙皮苷（批號MUST-17040707，質量分數98.1%）、柚皮素（批號MUST-16032406，質量分數95%）購自成都曼斯特生物科技有限公司；連翹酯苷B（批號ps10061801，質量分數99%）購自成都普思生物科技有限公司；橙皮苷（批號P06D9F77001，質量分數98%）、槲皮苷（批號P19D10F106420，質量分數98%）購自上海源葉生物科技有限公司。小兒消積止咳口服液及其原料藥材：炒山楂、檳榔、枳實、蜜枇杷葉、瓜蔞、炒萊菔子、炒葶藶子、桔梗、連翹、蟬蛻10味藥材飲片均由山東魯南厚普制藥有限公司提供，經天津藥物研究院中藥現代研究部張鐵軍研究院鑒定，均符合《中國藥典》2020年版一部有關規定。

2 方法與結果

2.1 供試品溶液的制備

2.1.1 小兒消積止咳口服液溶液的制備 取小兒消積止咳口服液2 mL，置10 mL量瓶中，加水至刻度，搖勻，經0.22 μm微孔濾膜濾過，取續濾液，即得。

2.1.2 藥材溶液的制備 炒山楂、檳榔、連翹打粉過五號篩；枳實、炒葶藶子打粉過四號篩；炒萊菔子、蟬蛻、瓜蔞打粉過三號篩；蜜枇杷葉、桔梗打粉過二號篩。準確稱量與制劑同等生藥量的處方中各藥材分別置于50 mL具塞錐形瓶中，精密加入60%甲醇20 mL，超聲30 min，經0.22 μm微孔濾膜濾過，取續濾液，即得。

2.2 對照品溶液的制備

精密稱取各對照品適量，置25 mL量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，制成質量濃度約為40 μg/mL的混合對照品溶液。

2.3 色譜條件

采用ACQUITY UPLC系統，色譜柱為ACQUITY UPLC BEH C18（100 mm×2.1 mm，1.7 μm，Waters美國）色譜柱；以0.1%甲酸乙腈（A）-0.1%甲酸水溶液（B）進行梯度洗脫，0～5 min，5%～13% A；5～20 min，13%～25% A；20～25 min，25%～60% A；25～35 min，60%～90% A；柱溫40 ℃，體積流量0.4 mL/min，進樣量5 μL。

2.4 質譜條件

質譜鑒定采用XevoTMG2Q-TOF系統。離子源為ESI源，正、負離子模式檢測；脫溶劑氣體積流量為800 L/h；脫溶劑氣溫度為400 ℃；錐孔氣體積流量為50 L/h；源溫度為120 ℃；正離子毛細管電壓為3.0 kV，負離子毛細管電壓2.5 kV；錐孔電壓為35 V。校準液采用亮氨酸腦啡肽[M＋H]+（/556.277 1）、[M－H]–（/554.261 5）進行實時質量校準，體積流量為5 μL/min。為了獲得物質母離子及碎片離子信息，采用MSE模式進行樣品測定，參數如下：1通道的掃描范圍/50～1500，掃描時間1.0 s，掃描延遲20 ms，碰撞能量6 eV；2通道的掃描范圍/50～1500，掃描時間1.0 s，掃描延遲20 ms，碰撞能量30～50 eV。

2.5 實驗結果

通過對照品的比對，結合準分子離子、二級碎片離子信息、相關文獻以及數據庫[6]，共鑒別出108個化學成分，包括37個黃酮類、11個生物堿類、13個三萜類、4個木脂素類、2個香豆素類、5個簡單苯丙素類、4個苯乙醇苷類、14個有機酸類以及18個其他類成分[7-26]。小兒消積止咳口服液中化學成分的基峰色譜圖見圖1，具體成分信息見表1。

圖1 基于UPLC-Q/TOF-MS的小兒消積止咳口服液化學成分基峰色譜圖

表1 小兒消積止咳口服液的化學成分LC-MS數據

續表1

續表1

續表1

*與對照品比對確認

*confirmed by control substance

2.5.1 黃酮類化合物 小兒消積止咳口服液中黃酮類化合物多在負離子模式下確定，共鑒定出36個黃酮類化合物，其中31、36、37、39、42、43、47～49、51、55、59、61、62、67、69、71、100、103、104、106為黃酮（醇）類化合物；30、52、53、56、63、64、68、72、74、75、84～86、89、90為二氫黃酮（醇）類化合物。黃酮類化合物主要以游離形式或者與糖結合成糖苷形式存在，斷裂方式主要有CO、CO2等中性離子丟失、C環發生RDA裂解以及糖基的斷裂等[8,19]。

在負離子模式下，黃酮類化合物分子C環發生RDA裂解，產生碎片A1, 3-、B1, 3-2部分，如圖2所示[20]。以化合物49為例，在負離子模式下，保留時間為6.74 min，一級質譜信息顯示其準分子離子峰為/609.145 6，二級譜圖中主要碎片離子為/463.087 8、301.034 7，其裂解規律為/609 [M－H]?，二級掃描裂解產生了/463 [M－H－C6H10O4]?、301 [M－H－C6H10O5]?，分子式為C27H30O16，進一步對比對照品確定化合物57為蘆丁，可能的裂解途徑見圖3，二級質譜信息見圖4。

圖2 黃酮類化合物C環裂解示意圖

2.5.2 生物堿類化合物 生物堿類化合物斷裂方式有CH3、H2O等中性碎片丟失、RDA裂解和重排等方式，小兒消積止咳口服液中生物堿類化合物均在正離子模式下確定，共鑒定出11個生物堿類化合物。以化合物4為例[19]，在正離子模式下，R為0.63 min，一級質譜信息顯示其準分子離子峰為/168.103 1，二級譜圖中主要碎片離子為/150.092 0 [M＋H－H2O]+，進一步對比對照品確定化合物4為辛弗林，可能的裂解途徑見圖5，二級質譜信息見圖6。

圖3 蘆丁的質譜裂解途徑

圖4 蘆丁的MS/MS質譜圖

2.5.3 苯乙醇苷類化合物 苯乙醇苷類化合物主要發生糖基的丟失，小兒消積止咳口服液中共鑒定出毛柳苷、連翹酯苷E、連翹酯苷B和連翹酯苷A 4個化合物，均來自單味藥連翹。以化合物60為例，正離子模式下保留時間為8.11 min，一級質譜信息顯示其準分子離子峰為/647.194 7，二級譜圖中主要碎片離子為/471.147 7、325.091 2、163.040 8，其裂解規律為/647 [M＋Na]+，二級掃描裂解產生了/471 [M＋H－C8H10O3]+，/325 [M＋H－C14H20O7]+,/163 [M＋H－C20H30O12]+，分子式為C29H36O15，與對照品質譜信息對比進一步確認化合物60為連翹酯苷A，可能的裂解途徑見圖7，質譜信息見圖8。

圖5 辛弗林的質譜裂解途徑

2.5.4 有機酸類化合物 有機酸類化合物在負離子模式下主要以[M－H]?的準分子離子峰形式存在，其中酚酸類化合物以CO2或H2O中性分子的丟失為主。小兒消積止咳口服液中共鑒定出14個有機酸，包括化合物2、10、13、18、20、21、29、32～35、54、87、97。以化合物32為例[19]，負離子模式下R為2.87 min，一級質譜信息顯示其準分子離子峰為/353.087 3，二級譜圖中主要碎片離子為/191.056 5，推測是奎尼酸C7H12O6（/192.063 4）失去1個質子，綠原酸是由奎尼酸和咖啡酸C9H8O4（/180.042 3）脫水組成的縮酚酸，進一步對比對照品確定化合物32為綠原酸，可能的裂解途徑見圖9，二級質譜信息見圖10。

圖6 辛弗林的MS/MS質譜圖

圖7 連翹酯苷A的質譜裂解途徑

圖8 連翹酯苷A的MS/MS質譜圖

圖9 綠原酸的質譜裂解途徑

圖10 綠原酸的MS/MS質譜圖

3 討論

小兒消積止咳口服液是一種中藥復方制劑，其中君藥為山楂、檳榔，具有消食健胃、行氣利水、化濁調脂作用，山楂中含有多種有機酸，口服可促進胃中消化酶的分泌，并能增強酶的活性，促進消化吸收，此外山楂中還有含有胃蛋白酶激動劑、淀粉酶等，可增強蛋白酶、胰脂肪酶的活性，促進胃腸蠕動[27]。現代藥理學研究表明，檳榔能夠提高胃動力低下大鼠的胃排空率和小腸推進率，促使胃腸運動趨向正常[28]；胃腸道分布有豐富的膽堿能受體，其興奮是調節胃腸動力的重要因素，有研究證實[29]，檳榔堿能興奮交感神經，刺激膽堿M受體，促使人體唾液分泌的增加、出汗和興奮及胃腸道蠕動，有助于提高人體的消化功能。臣藥枇杷葉、連翹、桔梗、瓜蔞等起到清肺止咳、滌痰解毒、潤燥滑腸之功效，桔梗中粗皂苷對局部炎癥有刺激作用，如桔梗粗皂苷ig對角叉萊膠及醋酸所致的大鼠足腫脹，有較強的抗炎作用，桔梗總皂苷還具有很好的鎮咳祛痰活性，提示其可能為桔梗鎮咳祛痰主要活性部位[30]；連翹中連翹酯苷能夠對實驗中科薩奇病毒等起到了有效的抑制功效，讓大腸桿菌等感染模型的動物死亡率顯著降低，同時對于出現內毒素引起的發熱家兔模型以及酵母發熱大鼠模型體溫明顯降低，從而證實連翹酯苷具有解熱以及抗感染的功效[31]。佐藥枳實則起到破氣消積、化痰散痞之功效，柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷等黃酮類成分是枳實理氣、行滯、平喘、抗炎的重要活性成分，具有促胃動力的作用，可改善功能性消化不良大鼠的胃排空和小腸推進[32]；葶藶子具有瀉肺平喘、行水消腫作用；萊菔子則起到消食除脹、降氣化痰等功效；蟬蛻具有疏散風熱、利咽作用，韓國學者的研究證明，從蟬蛻中分離得到的2個乙酰多巴胺二聚體成分均有抗炎和抗氧化活性[33]；使藥桔梗可以引藥上行，共奏清熱肅肺、消積止咳之功效。

本實驗建立了一種簡單、快速的UPLC-Q/TOF MS技術方法，對小兒消積止咳口服液的化學成分進行了全面表征和鑒定，共鑒別或表征出108個化學成分，并對化合物來源進行歸屬，21個來源于炒山楂，10個來源于檳榔，11個來源于蜜枇杷葉，13個來源于連翹，8個來源于瓜蔞，8個來源于桔梗，29個來源于枳實，9個來源于炒萊菔子，7個來源于炒葶藶子，4個來源于蟬蛻。黃酮類成分多數來源于枳實、炒山楂和炒葶藶子，木脂素成分均來自連翹，香豆素成分均來自枳實，簡單苯丙素類成分多數來源于炒萊菔子，生物堿類成分多數來源于檳榔，三萜皂苷類均來自桔梗，其他三萜類多數來源于枳實和炒山楂，苯乙醇苷類均來自連翹，有機酸類多數來源于炒山楂，其中脂肪酸均來自于炒葶藶子。本實驗為闡明小兒消積止咳口服液的藥效物質基礎和質量控制指標的選擇提供實驗依據。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Rapid identification of chemical material basis of Xiao’er Xiaoji Zhike Oral Liquid based on UPLC-Q/TOF-MS

WU Mei-qi1, LIU Jian-ting2, XU Jun2, 3, ZHANG Tie-jun2, 3, JIA Jing-ming1

1. Department of Traditional Chinese Medicinal Resources, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China 2. State Key Laboratory of Drug Delivery and Pharmacokinetics, Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin 300462, China 3. Tianjin Key Laboratory of Quality Marker of Traditional Chinese Medicine, Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin 300462, China

Objective To analyze the chemical material basis of Xiao’er Xiaoji Zhike Oral Liquid (小兒消積止咳口服液) by UPLC-Q/TOF-MS. Methods The separation was performed on ACQUITY UPLC BEH C18(100 mm×2.1 mm, 1.7 μm, Waters US) column with gradient elution of 0.1% formic acid acetonitrile-0.1% formic acid aqueous solution. The column temperature was 40 ℃, the flow rate was 0.4 mL/min, the injection volume was 5 μL, and the mass spectrometry condition was XEVO-G2 Q/TOF mass spectrometer, electrospray ion source, positive and negative mode scanning. Results A total of 108 chemical components were identified by reference substance confirmation, high mass spectrometry data analysis and the comparison of related literature. The chemical material basis was composed of 37 flavonoids, 11 alkaloids, 13 triterpenes, 4 lignanoids, 2 coumarins, 5 simple phenylpropanoids, 4 phenethyl alcohol glycosides, 14 organic acids, and 18 other compound including amino acids and polyacetylenes. Conclusion This study can help identify various chemical constituents of Xiao’er Xiaoji Zhike Oral Liquid systematically, accurately and rapidly, which provides the material basis for the follow-up study on the quality and pharmacodynamics of the oral liquid.

Xiao’er Xiaoji Zhike Oral Liquid; UPLC-Q/TOF-MS; chemical material basis; flavonoids; alkaloids; triterpenes

R284.1

A

0253 - 2670(2021)23 - 7117 - 11

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.23.006

2021-06-09

“中醫藥現代化研究”重點專項（2019YFC1711201）；國家自然科學基金重點項目（81830111）；國家重大新藥創制計劃課題（2018ZX09721004-006）；中央引導地方科技發展專項（20ZYCGSN00200）

吳美琪，女，碩士研究生。E-mail: wumeiqi2021@163.com

賈景明，男，教授。E-mail: jiajingming@163.com

張鐵軍，男，研究員。E-mail: zhangtj@tjipr.com

[責任編輯 王文倩]