睡眠紊亂、消退記憶與創傷后應激障礙的相關性研究進展

付娟

(濱州學院生物與環境工程學院，濱州，256603)

創傷后應激障礙(Post-traumatic Stress Disorder，PTSD)是指個體由于經歷某些對生命安全造成威脅的事件或其他因素導致的嚴重的心理創傷，并且癥狀長期持續的一種精神障礙疾病[1]，臨床上表現為闖入性反復重現創傷經歷、逃避創傷事件和警覺性提高這3種主要癥狀。PTSD嚴重影響著人們的生命質量，其發病率已呈現出上升趨勢，成為一個不容忽視的公共衛生問題。健康的睡眠與正常的情緒調節有關，而睡眠障礙則與應激、焦慮相關情緒障礙密不可分[2]。研究表明，無論創傷前或創傷后的睡眠障礙，都是PTSD、焦慮、抑郁等情緒紊亂的危險因素[3]。

近年來，有關消退記憶的研究受到越來越多的關注，基于消退原理的暴露療法(Exposure Therapy，ET)已成為研究和治療人類焦慮性疾病(如PTSD)的一種重要的前臨床模型,而睡眠障礙也是消退記憶無法鞏固的一個重要因素[4],現對睡眠、消退記憶與創傷后應激障礙之間關系的研究進行綜述。

1 分類綜述

1.1 睡眠障礙與情緒障礙的相關性 越來越多的證據表明，睡眠障礙與情緒障礙是相互影響的。流行病學研究發現，創傷暴露之前或創傷暴露后短時間內出現的睡眠障礙是導致PTSD、焦慮等不良情緒障礙的危險因素[3]。失眠已被證明會增加抑郁癥的患病概率，且睡眠障礙會削弱抑郁癥的治療效果，增加復發風險[5]。相反，在應激或創傷后，以及在情緒障礙治療過程中改善睡眠，都可使治療效果增強[3]。基于以上實驗結果，人們普遍認為睡眠障礙在PTSD的發生過程中是重要的病因，而不僅僅是癥狀。

1.2 條件化恐懼與恐懼消退 條件化恐懼(Conditioned Fear)是模擬PTSD的典型動物模型，主要研究恐懼記憶的獲得、存儲、提取和消退等過程[6]。該模型以經典的巴普洛夫條件反射為基礎，即一個中性刺激(如聲音或燈光)與一個傷害性刺激(非條件化刺激，Unconditioned Stimulus，US)，如電擊，重復配對呈現后,中性刺激將轉變為條件化刺激(Conditioned Stimulus，CS)進而能夠單獨引起機體的恐懼反應[條件化反應(Conditioned Response，CR)，即建立了CS-US聯合]，包括防御反應以及相應的自主神經功能與內分泌活動的改變。條件化恐懼建立之后，如果僅CS重復呈現而不呈現US,則CS引起機體條件化恐懼反應的能力將逐漸減弱乃至喪失，該過程即為恐懼消退。恐懼消退并非擦除了CS-US聯合，而是建立一種新的聯合CS-no US，代表了一種新的記憶，即消退記憶，它與恐懼記憶同時存在，競爭出現。神經影像學研究顯示，與條件化恐懼相關的腦區主要包括杏仁核、背側扣帶回，而與恐懼消退相關的腦區主要包括海馬和腹內側前額葉皮層[5]。

恐懼消退除了作為暴露療法的神經基礎應用于臨床上焦慮性疾病(如PTSD)的治療外，也發生在日常生活中，比如，經歷過心理創傷但沒有經過任何治療的個體，可以通過與創傷線索的自發相遇獲得消退，而這些消退記憶反過來又阻止了創傷記憶的發生。健康的睡眠對于臨床上誘導的消退記憶以及自然獲取的消退記憶都是非常重要的。

1.3 睡眠依賴性的記憶鞏固 消退記憶需要被編碼、鞏固，然后讀取以對抗條件化恐懼。睡眠已被廣泛證明在記憶鞏固階段發揮作用，包括陳述性記憶和程序性記憶。快速眼動(Rapid Eye Movement，REM)睡眠與情緒記憶的鞏固有關，而且REM睡眠是參與情緒調節的關鍵睡眠階段[7]。值得注意的是，皮層和皮層下的前中線區域在REM睡眠期間被選擇性激活，而在非REM睡眠期間處于相對失活狀態，并且這個區域包含了恐懼表達和消退記憶的神經網絡。睡眠影響記憶鞏固已被很多研究證實，學習后的睡眠可以促進突觸整合、第二信使、基因轉錄和蛋白質合成,并且記憶鞏固需要特定的睡眠關鍵期[8-9]。

1.4 恐懼消退與焦慮障礙 消退記憶在編碼、鞏固、讀取等任何一個環節受損都會促使個體表現出焦慮樣情緒障礙。這樣的結果提示，情感記憶系統紊亂可能是PTSD的主要病因。也有研究表明，面對新的條件化恐懼，PTSD患者獲得恐懼的程度更大，并且消退獲得能力受損[10]。對恐懼的提取程度可能預示了PTSD后期的發展。因此，獲得消退的能力減弱，可能是由于某種程度上增強了獲得條件化恐懼的能力，而這也表現在PTSD患者的高喚醒癥狀中。有趣的是，這種過度喚醒也會產生睡眠障礙，從而進一步擾亂睡眠依賴的記憶過程。

目前治療焦慮樣情緒障礙的金標準包括基于消退原理的暴露療法，在治療過程中，給患者充分暴露體現恐懼刺激的圖像、視頻或虛擬現實，患者在此過程中經歷和忍受焦慮，并形成一個新的抑制性記憶，來對抗后續的恐懼反應。在PTSD、強迫癥和恐懼癥中，當患者癥狀與特定刺激相關時，暴露療法效果會更顯著[11]。

1.5 PTSD消退障礙的腦基礎 PTSD患者邊緣區的結構異常與消退記憶相關，包括前扣帶回、杏仁核和海馬。在恐懼條件化和消退實驗中，這些區域伴隨著恐懼表達區域的高強度激活(杏仁核和背側扣帶回)和消退區域(海馬和腹內側前額葉)的較小激活[12]。與對照組比較，PTSD患者在消退學習中表現出更大的杏仁核激活，并且在消退讀取期間，腹內側前額葉和海馬的激活較小[13]。這說明在PTSD中，恐懼表達的過度激活和消退區域的低活化狀態同時存在。

很重要的一點是，在REM睡眠期間被選擇性激活的區域包含了PTSD患者結構功能異常的結構。例如，“前邊緣系統REM睡眠激活區”包括杏仁核，扣帶回和島葉皮層，與恐懼表達網絡有關，該區域也包含了與消退記憶網絡相關的腹內側前額葉和海馬[14]。如前所述，在PTSD中，這些與恐懼表達相關的結構是過度活躍的，而與消退相關的結構處于低活性狀態[13]。

1.6 睡眠與PTSD 睡眠障礙是焦慮癥和創傷后應激障礙DSM-5的診斷標準。由于在PTSD中，睡眠和消退記憶功能都有所減弱，他們之間的相互作用可能體現了導致PTSD發展和持久的一種機制。因為暴露療法依賴于消退記憶的形成和強化，健康睡眠對于記憶的增強功能可能在患者恢復過程中發揮作用。

PTSD患者的睡眠質量普遍下降[15]。睡眠中斷和重復噩夢符合創傷后應激障礙DSM-5標準，分別是“覺醒和反應性的改變”及“入侵”癥狀。例如，針對PTSD癥狀的一份自我報告顯示，睡眠問題比年齡、性別、精神疾病、外傷類型等更突出。持久性創傷相關的夢魘具有復制性，這也是創傷后應激障礙的普遍癥狀。

多導睡眠圖研究顯示，PTSD患者的EEG頻譜功率在Delta頻率上顯著降低。這些異常與PTSD潛在的高喚醒是一致的，它減輕睡眠，阻止更有恢復功能的深度睡眠階段，并且改變了REM睡眠的生理功能[16]。因此，客觀和主觀的睡眠障礙都是PTSD的核心特征。

1.7 睡眠異常預示PTSD 不管創傷前還是創傷后的睡眠異常，都預測了創傷后應激障礙的發展。Mellman等[17]研究發現，主觀性失眠、惡夢和REM睡眠異常，預示了PTSD的后期發展。這樣的睡眠中斷會妨礙創傷后正常的情感記憶的處理，包括與創傷相關的恐懼消退記憶的鞏固。

需要注意的是，只有少數經歷過創傷性事件的個體發展為PTSD。例如，99個不同災害的研究中，首次評估PTSD的患病率平均為27%[18]。這提示除了創傷暴露本身或創傷急性反應是PTSD的發展因素，睡眠對情緒的調節功能可能在其中發揮重要作用。

1.8 睡眠與PTSD的消退 睡眠剝奪降低了腹內側前額葉-杏仁核之間的功能連接，提示創傷引起的睡眠缺乏可能是通過干擾腹內側前額葉-杏仁核通路來損害消退記憶的鞏固。動物研究表明，在最初的緊張經歷之后，壓力相關線索會繼續干擾REM睡眠[19]。這也提示，人類REM睡眠改變可能在PTSD的發展和延續中起作用。

1.9 睡眠與暴露療法 消退記憶的保持是PTSD心理治療的關鍵因素[20]。睡眠障礙加劇或延續PTSD的一種機制是導致消退記憶不能持續和泛化，消退記憶的泛化對暴露治療效果有很大影響。例如，當患者離開治療環境中再次遇到恐懼刺激時，會引發恐懼的返回。這種“恐懼返回”現象可以理解為恐懼消退泛化的失敗，即沒有實現從治療室到現實生活中的轉換[21]。

優化消退泛化的臨床策略就是在不同的情境中給患者暴露恐懼刺激。一種用于增強暴露療法的藥理學方法，是使用NMDA受體部分激動劑——D-環絲氨酸，促進NMDA依賴的消退記憶的鞏固[22]。因為睡眠(尤其是REM睡眠)對NMDA依賴的長時程增強是非常重要的，所以睡眠本身或有助于加強和泛化消退記憶[12]。

2 討論

消退記憶的鞏固受損可能并不是睡眠障礙導致PTSD的唯一相關因素。睡眠障礙可能導致疲勞、情緒失調、心理損害等，所有這些都會降低心理彈性，加劇癥狀。此外，創傷后的睡眠障礙本身也不足以產生PTSD病癥，神經內分泌異常，神經認知改變，以及心理社會性應激源和遺傳體質都可能參與了PTSD發生的過程。

睡眠和REM睡眠的破壞作用，其中巴甫洛夫線索性和情境性恐懼條件化是典型的例子[20]。相反，發生在主動回避學習范式中的可逃避的電擊，可引起反彈，導致睡眠總和及REM睡眠時間增加。所以應激源的各個方面，如可控性、可預測性，甚至特定的應激形式(例如，束縛與足底電擊)可能對睡眠和睡眠依賴的記憶過程產生不同的，甚至相反的影響[19]。

因此，盡管有很多實驗證據支持從創傷應激到睡眠障礙以及由此導致的消退記憶減弱這一假設，但目前的知識現狀不能將PTSD的發展全部或部分歸因于睡眠依賴的消退障礙，也不可能僅僅歸因于睡眠障礙。然而，在睡眠介導的PTSD喚醒癥狀源中，消退記憶的持續和泛化受損仍然是非常適合將來研究的假設機制。