治療少弱精子癥常用中藥分子機制研究新進展*

仇雯麗 楊鳳蓮

右江民族醫學院，廣西百色市 533000

隨著生活壓力的增加和環境污染問題的日益加重，男性不育癥的發病率逐年增高，這對育齡期夫婦想生育孩子的愿望造成了一定的困擾[1]。男性不育的致病因素復雜，內源性和外源性因素均可以影響精子質量，其中少弱精子癥是造成男性不育的重要因素[2]。目前，臨床治療少弱精子癥的西藥種類有限且多存在著不良反應，治療效果也不甚理想。中醫認為，腎藏精而主生殖，腎為先天之本，腎的元氣虛損、腎精衰竭往往是導致男性不育的主要原因，中醫追根溯源，認為固腎填精，補腎益氣，是生育的根本所在。中藥治療少弱精子癥的種類繁多，而且效果突出。用中藥治療少弱精子癥，可以促進生精功能、改善精子質量、提高輔助生殖成功率[3]。雖然臨床藥理學研究已經證明中藥可以治療少弱精子癥，然而其主要機制尚且不能完全闡明。本文就目前五種常用的中藥及其治療少弱精子癥的分子機制做一綜述，旨在為臨床治療少弱精子提供新思路。

1 枸杞治療少弱精子癥

枸杞別名天精等，其味甘，性平，歸肝、腎經，具有滋肝明目、補腎固本、潤肺明目、益氣生精等療效。枸杞富含枸杞多糖(LBP)、胡蘿卜素、抗壞血酸等生物成分[4]。枸杞的主要活性成分為LBP，屬于高分子糖蛋白的一種，主要由鼠李糖、阿拉伯糖、半乳糖醛酸等以及18種氨基酸組成，具有水溶性[5]。活性氧(ROS)在生殖系統中的產生和清除處于一種平衡狀態，正常水平的ROS能夠促進精子獲能以及頂體反應,維持精子細胞的正常生理功能，而較高水平的ROS可引起氧化應激反應，破壞精子細胞正常的結構和功能，導致精子活力降低[6]。顏貝等[7]學者研究證明，少弱精子癥患者的精漿提取和分離過程中容易造成精子細胞DNA的氧化應激損傷，使精子活力降低。LBP具有清除氧自由基、抗氧化損傷的作用，一定濃度的枸杞多糖可以減弱精漿提取和分離過程中過量的ROS對精子的氧化損傷，通過提高精子線粒體活性，進而改善精子的質量和功能。精子凋亡是判斷精子質量的重要指標，國外相關文獻報道，LBP可顯著降低丙二醛(MDA)水平，增加抗氧化酶活性，下調自噬相關蛋白表達的同時上調PI3K/Akt蛋白的表達，以減輕糖尿病雄性小鼠鏈脲佐菌素(STZ)誘發的睪丸功能障礙[8]。Bcl-2和Bax是兩個非常密切的凋亡基因，當Bax基因高表達時，能加速細胞凋亡，當高表達Bcl-2基因時，能抑制細胞凋亡。LBP通過下調Bax和上調Bcl-2的表達，同時增加線粒體的膜電位，能有效防止低劑量局部照射誘導的生精細胞凋亡，減少精子細胞的凋亡和增強睪丸的自我修復能力，從而保護雄性大鼠的生殖功能[9]。此外，LBP還可以調節下丘腦—垂體—性腺軸，避免其功能失調，起到維持機體血清睪丸激素、促黃體生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)等正常水平的作用，從而促進生精細胞的發育和成熟，維持正常的生精環境[10]。

2 菟絲子治療少弱精子癥

菟絲子別名菟藤等，其味甘，入肝、腎經，具有益精髓、縮尿固精、清肝明目、治腰膝酸痛等功效。菟絲子的有效活性成分是菟絲子黃酮類化合物，具有較好的抗氧化、抗凋亡以及改善性激素水平和免疫調節的作用[11]。國外的文獻報道也證實了這一觀點，菟絲子的有效成分可以提高睪酮和雌二醇水平，降低血尿素氮水平，具有改善免疫功能以及抗氧化的作用[12]。目前，公認雙酚A(BPA)具有生殖毒性，易導致生精細胞凋亡，是損害雄性小鼠生殖能力的原因之一。陶金良等[13]研究證明，菟絲子黃酮通過調節MAPK中亞基的磷酸化水平，減緩BPA對睪丸間質細胞的損害，減少小鼠睪丸間質細胞凋亡，從而維持睪丸間質細胞分泌激素的能力，保護睪丸正常生理功能，增加精子的生成。相關研究證實，菟絲子黃酮可以抑制BPA誘導的雄性小鼠睪丸細胞凋亡蛋白的轉錄和翻譯，降低睪丸細胞凋亡蛋白的表達，從而減輕BPA對生殖細胞的損害并提高小鼠的生殖能力[14]。另有研究證明，菟絲子可以通過調節下丘腦—垂體—性腺軸，從而改善紊亂的下丘腦垂體性腺軸，并能提升腎陽虛大鼠體內的性激素水平，維持正常的生精環境[15]。因此，作為菟絲子的有效成分，菟絲子黃酮對男性不育癥等生殖系統疾病可以起到一定的治療作用。

3 肉蓯蓉治療少弱精子癥

肉蓯蓉別名疆蕓等，其氣微溫，久服益肝明目、填精固腎、滋補精血，又可治老年便秘。肉蓯蓉富含多糖、生物堿、礦物質、氨基酸及苯乙醇苷類化合物，其主要的抗氧化活性成分是苯乙醇苷類化合物，由松果菊苷和麥角甾苷等構成[16]。最新文獻報道，肉蓯蓉提取物中，麥角甾苷和松果菊苷的物質含量越高，補腎益精的效果越好，并且肉蓯蓉苯乙醇苷能夠促進雄激素的分泌，從而提高精子質量，改善生殖功能[17]。內源性致病因素可導致精漿中的ROS過多，從而干擾精子線粒體的正常功能，引發精子運動障礙。膜脂過氧化容易產生MDA，可以加劇膜的損傷，體內具有抗氧化活性的超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)可以減輕其損傷。基于這一損傷機制，李剛等[18]研究證明，肉蓯蓉中的苯乙醇苷提取物可提高精子SOD活力,降低MDA含量,對精子細胞的膜結構和功能具有一定的保護作用。而梁華倫等[19]通過研究進一步證實，肉蓯蓉的抗氧化作用主要是通過提高精子中SOD、GSH-Px活性，降低MDA含量，對氧化損傷的精子的DNA起到一定的保護作用。肉蓯蓉可以治療由外源性藥物等因素引起的精子損傷，這一結論得到了相關文獻的證實。肉蓯蓉提取物苯乙醇苷治療環磷酰胺導致的生精功能障礙小鼠后，可以明顯改善其生精小管的結構，使其生精功能基本恢復正常，其主要的作用機制，可能是通過修復生殖損傷后生精上皮，提高睪丸組織中睪酮水平而促進精子發生，并對受損的睪丸起到保護作用[20]。

4 巴戟天治療少弱精子癥

巴戟天別名巴吉天等，巴戟天主大風邪氣、陽痿不起、強筋骨、安五臟、補中、增志、益氣。巴戟天含有多糖、黃酮類、氨基酸以及多種微量元素，其中巴戟天多糖(MOP)是主要成分，具有抗氧化、抗疲勞、免疫調節、抗骨質疏松等作用[21]。精索靜脈曲張通過破壞生精上皮，減少附睪中精子數量，降低睪酮水平，使血清性激素水平紊亂，進而導致男性不育。目前，臨床手術治療此疾病具有一定的缺陷性，因此迫切需要一種有效的藥物來治療。最新研究證明，Zhu等[22]對實驗性精索靜脈曲張大鼠進行胃內給予MOP治療，結果顯示MOP可顯著改善附睪精子參數，減輕生精上皮結構紊亂及其損傷，抑制生殖細胞凋亡，輔助精子發生。MOP治療的主要機制可能與其抑制血管生成有關，血管內皮生長因子(VEGF)和基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)的相對上調可能是保護精子形成的關鍵。下丘腦分泌并產生促性腺激素釋放激素(GnRH)，調控下丘腦—垂體—性腺軸系統,可促進GnRH的分泌，從而調控下游性激素的合成和分泌。實驗研究發現，通過胃內給予適量劑量范圍的MOP，有助于改善精子參數和生精上皮結構，調節血清激素水平，并刺激GnRH的合成和釋放。MOP可能通過上調Kiss1/GPR54途徑刺激GnRH分泌，并在精索靜脈曲張中有效地促進精子發生，起到保護機體生殖功能的作用[23]。此外，研究證明，巴戟天水提物可減輕雄性大鼠微波輻射所致的生殖功能損傷，其機制可能是通過增加睪酮分泌來提高大鼠性欲，修復生精上皮和生精細胞，促進精子生成[24]。

5 山茱萸治療少弱精子癥

山茱萸別名鬾實等，具有補肝腎、澀精氣、益腎固精、益氣補血等功效。山茱萸的主要成分有多糖類、環烯醚萜及其苷類、鞣質、黃酮等，其中山茱萸多糖是其主要的生物活性成分[25]，具有保護生殖系統的功能。睪丸作為男性生殖系統的核心，與下丘腦和垂體共同參與調控睪丸性激素合成和精子發生。睪丸的間質細胞分泌性激素睪酮，附睪促使生精小管生成的精子成熟。然而睪丸會隨著年齡增長出現血管壁硬化，繼而因缺血逐漸萎縮，導致生精小管的基膜、生精細胞以及支持細胞的功能逐漸減退，引發生精障礙。李旻等[26]通過亞急性睪丸衰老的裸鼠模型研究發現，山茱萸睪丸衰老組的大鼠較對照組的睪丸SOD活性明顯升高，MDA含量顯著降低，與雄激素治療組的效果相當，差異具有統計學意義，這一研究結果證明，山茱萸多糖對睪丸的衰老具有明顯的改善作用。其研究團隊通過進一步的研究證明，山茱萸多糖可以通過調節垂體性腺軸，調節GnRH、FSH、LH的合成和分泌，增加T的含量，促進睪丸支持細胞分泌ABP，維持正常的生精環境，起到預防和緩解睪丸衰老的作用[27]。另有研究表明，山茱萸提取物可以通過下調ROS和MDA水平，恢復SOD和過氧化氫酶(CAT)活性，降低Bax與Bcl-2的比值，抑制AGEs-RAGE-p38 MAPK途徑，從而降低生精細胞凋亡[28]。這一系列的研究表明，山茱萸多糖作為山茱萸的有效活性成分，在保護睪丸功能和促進精子生成方面具有突出的作用。

綜上所述，枸杞、菟絲子、肉蓯蓉、巴戟天、山茱萸是目前常用于治療少弱精子癥的中藥，治療效果較好，越來越多的人熱衷于研究其藥效和分子作用機制。本文從內外源性等生殖系統損傷因素，初步闡明了上述五種常用中藥治療少弱精子癥的分子機制。除了以上五種常用中藥外，還有其他有效的治療藥物，本文在此并沒有進行完全綜述，今后會更加關注傳統中藥治療少弱精子癥的療效和分子機制，以期能為少弱精子癥的治療提供更清晰的思路與見解，為進一步開發和利用中藥治療少弱精子癥提供重要依據。