抗精神病藥所致高泌乳素血癥的臨床研究進展*

高 雅 沈 莉 顏 紅

天津中醫藥大學第一附屬醫院心身科，天津市 300381

泌乳素是一種由垂體前葉腺嗜酸細胞分泌的蛋白質激素，其主要作用為促進乳腺生長發育，維持泌乳功能，另外還有刺激卵泡LH受體生成等作用。高泌乳素血癥(Hyperpro-lactinemia，HPRL)是最常見的腦垂體激素異常病癥，以泌乳素實驗室指標超標、閉經、溢乳、不孕不育等為特征的綜合征。目前臨床認為HPRL診斷標準為血清泌乳素水平測定結果女性泌乳素≥25ng/ml、男性泌乳素≥20ng/ml即可判定。HPRL病因中藥源性占很大比重，但在所有的藥物中，以傳統抗精神病藥造成HPRL最為常見。國內外研究發現抗精神病藥物所致HPRL發生率為42.0%～70.0%[1]。另有國內研究表明，精神疾病患者中HPRL的發病率要遠高于正常群體，其中男性精神疾病患者發病率為18%～72%，女性為42%～90%[2]。

1 抗精神病藥物所致HPRL發病機制

多數抗精神病藥物(包括典型以及非典型抗精神病藥)是通過阻斷中樞多巴胺D2受體功能來起到治療精神癥狀的作用，從而解除DA對泌乳素(PRL)釋放的抑制?？咕癫∷幬锼翲PRL不但影響患者生殖系統功能，還會導致多系統(免疫系統、心血管系統)功能受損，甚至可能提高罹患乳腺癌和子宮內膜癌等發病風險。一項對西伯利亞西部精神分裂癥患者的藥效學研究表明基因MAOB和SLC6A3的遺傳變異可能會對泌乳素分泌的調節產生影響，遺傳標志物的研究有助于其發病機制的更深層次探索[3]。

2 抗精神病藥物所致HPRL的中醫角度解讀

祖國醫學記載中并無高泌乳素血癥的病名，根據其癥狀特征可歸屬在“閉經”、“月經過少”、“月經后期”、“乳泣”、“溢乳”、“乳核”、“不孕”、“陽痿”等范疇。古代醫家認為經乳同源，皆由陰血化生，乳房、胞宮皆以氣血為源、沖任二脈為本、肝腎為調，故《女科撮要》中云“夫經水，陰血也，屬沖任之脈所主，上為乳汁，下為月水”。肝氣調達、腎氣充沛則沖任二脈納氣血以平調之，上養乳房、下盈胞宮；若氣血運行失調，或肝氣不舒、或脾氣虛弱、或沖任瘀滯，則血脈循行逆亂下擾于經，上逆為乳。長期服用抗精神病藥物則會引起肝失條達，脾失健運，氣滯血瘀，甚則濕從熱化。肝氣郁滯則乳房脹痛，脾失健運則阻礙沖任二脈，經血無法下行而上溢為乳汁，故閉經溢乳?，F代學者們發現“肝腎—天癸—沖任—胞宮氣血”軸與“下丘腦—垂體—卵巢軸—子宮”軸的調節作用如出一轍。

3 抗精神病藥物所致HPRL性別及藥源性差異

3.1 性別差異 HPRL的發生率存在女性高于男性的性別差異，其原因是女性雌激素調節泌乳素的分泌功能。一項研究調查發現HPRL患者中男性與女性比例約為1∶3，女性患者中年齡在31～45歲發生率最高，且血清泌乳素水平最高，因此可以判定其是抗精神病藥物所致HPRL的高危人群[4]。

3.2 藥源性差異 專家們認為藥物的劑量、藥代動力學以及服用時間長短均與泌乳素升高程度有關，因此HPRL的診斷需要對血清泌乳素水平進行動態監測。2013年Lancet上發表的一項網狀Meta分析發現，阿立呱唑對血清泌乳素水平影響最小，利培酮和帕利呱酮的影響效應最大[5]。

4 抗精神病藥物所致高泌乳素血癥臨床表現

對于一些易升高泌乳素水平的抗精神病藥物，患者開始服用抗精神病藥物后1～2周內血清泌乳素水平可迅速升高并達到峰值，而對于長期服用者，其泌乳素水平可能會趨于穩定，但仍高于正常值。還有研究[6]發現長時間持續性HPRL(PRL>100ng/L)可導致TSH升高，FT4下降等內分泌激素水平變化。常見的HPRL臨床癥狀表現為：女性月經周期的不規律(包括閉經、月經過多、月經周期紊亂等)、溢乳、性功能下降、不孕不育、肥胖等，遠期可能導致患者甲狀腺功能異常、骨密度降低、心血管功能損害、情緒以及認知功能的改變，甚至可能會導致子宮內膜癌以及乳腺癌的發病風險。由于罹患精神疾病患者往往不能正確表述自己的臨床癥狀，而老年患者以及男性患者的臨床癥狀更加隱匿，因此精神科醫師在臨床上對于抗精神病藥物所致HPRL的識別存在一定的難度。

5 抗精神病藥物所致HPRL的治療

目前報道顯示，HPRL患者臨床中大部分沒有得到相應的積極治療，原因可能是減量或停用抗精神病藥物引起病情反復的風險較大，且高泌乳素血癥前期臨床癥狀不明顯，從而對HPRL潛在風險認識不足。?？漆t生在對有生育要求的女性患者進行抗精神病藥物治療時應考慮到HPRL的發生率，在臨床上可以通過更換藥物、藥物劑量調整等方式預防或者降低HPRL的風險，但是此種方案可能會導致精神癥狀控制欠佳，因此在臨床上需要根據患者需求進一步評估并確定個體化治療方案。

5.1 藥物治療 目前治療HPRL最廣泛應用的藥物是多巴胺激動劑，國內常用的藥物有溴隱亭、喹高利特、卡麥角林等，其中口服溴隱亭應用最廣[7]。對于抗精神病藥物引起的HPRL治療更側重于應用小劑量阿立呱唑治療，目前研究發現不同類型的抗精神病藥物對PRL水平的影響不同[8-9]，多項臨床研究證明阿立呱唑可降低抗精神病藥物所致HPRL的血清泌乳素水平。苗貞勇[10]選取90例接受抗精神病藥物治療并出現HPRL的首發精神分裂癥女性患者接受不同劑量阿立呱唑治療后發現，不同劑量阿立呱唑均可起到治療效果，其中安全性最高建議的首選劑量為3.5mg。

中醫藥治療HPRL近年來成為重要的治療手段。董智鈺等[11]進行Meta分析結果顯示中醫疏肝法與溴隱亭相比，不但能有效降低血清泌乳素水平，還在改善中醫證候、減少不良反應、降低疾病復發風險等方面更具有優勢。鮑嚴鐘[12]總結該病可稱之為“怪病”，應從“化痰”、“化瘀”入手，使痰濁盡瀉，故臨床主要辨證為肝郁腎虛、脾虛痰濁，調脾祛痰消濁法或補腎調肝法為該病的治則。黃古葉教授[13]認為其病機為太陽蓄水蓄于上，困遏肝經，肝失疏泄，則上為乳汁外泄，乳房脹，以五苓散加減治以“溫陽化氣，利水滲濕”為法。門玉娟[14]認為肝郁脾虛是貫穿該病整個病程的基本病機，治療應以補脾疏肝為主。臨床上多以逍遙散治療抗精神病藥物所致的HPRL[15-16]，其能在一定程度上緩解其臨床癥狀，其機制研究發現逍遙散加減通過激動D2R，抑制D1R，調節ERK/MAPK信號通路，同時動物實驗證明：逍遙散中白芍提取物可調節多巴胺D2受體起到降低血清泌乳素的作用。劉琛等[17]發現加味當歸芍藥散治療高泌乳素血癥大鼠應該通過DRD2來發揮類似多巴胺的作用從而達到治療效果。

5.2 非藥物治療 徐莉等發現[18]抗精神病藥物所致的高泌乳素血癥患者給予電針治療，選取三陰交穴、次髎穴、華佗夾脊穴(T12)可明顯降低精神分裂癥患者的血清泌乳素水平，通過改善臨床癥狀從而提高患者的治療依從性。呂偉等[19]選取200例精神分裂患者予以不同頻率重復經顱磁刺激，治療后發現高頻重復經顱磁刺激治療精神分裂癥能降低血清泌乳素水平。對于抗精神病藥物所致HPRL，臨床醫生在治療時往往提倡注重調暢情志，中醫認為“肝經怒火上沖，乳脹則溢”，故以中藥配合心理疏導治療，不但可以降低泌乳素水平，對于精神疾病的恢復也起到了作用，顯著改善患者的生活質量，體現了中醫以人為本的辨證思路。

6 總結和展望

近年來，隨著生活節奏和工作學習壓力的雙重壓迫，罹患精神障礙疾病的患者逐年上升，經過一代、二代抗精神病藥物的廣泛應用，針對此群體藥物不良反應的干預以及治療正成為熱點問題?，F代醫學主要采用DA激動劑如溴隱亭、金剛烷胺等進行治療，但其胃腸道不良反應限制了應用范圍，中醫藥在治療HPRL有其獨特優勢，運用中醫辨證思路有針對性地改善患者的臨床癥狀和調節激素水平更易于接受，而一些非藥物手段安全性和有效性仍需要進一步探討和實踐，但是中醫藥療法已展現出了巨大的發展空間，并逐漸被專家學者認同。隨著中醫藥治療HPRL研究的不斷深入，相信祖國醫學會為臨床提供更多寶貴的經驗，為更多的患者帶來希望。