外科內鏡診療膽道狹窄的前沿與熱點*

李汛 岳平

(蘭州大學第一醫院普外科，甘肅 蘭州 730030)

膽管狹窄(Biliary stricture，BS)是一種常見的臨床疾病，多伴隨梗阻性黃疸。依據病理性質，膽管狹窄可分為良性狹窄及惡性狹窄，臨床常用診斷手段如B超、CT及MRI等，對其診斷的敏感性為90%～98%，特異性僅為30%～90%[1]，一些病例常規手段難以明確診斷，導致處理方式難以抉擇。為提高確診率，衍生出經內鏡逆行性胰膽管造影術(Endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)、超聲內鏡引導下細針穿刺活檢(Endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration，EUS-FNA)、經口膽道鏡、共聚焦激光顯微內鏡等一系列診斷新方法；膽管狹窄的治療方式逐漸發展為以外科手術和內鏡微創治療為主，輔以射頻消融、光動力、磁壓榨等諸多治療新方式。但膽管狹窄的診治過程仍存在諸多難點和爭議，本文就外科內鏡診療膽道狹窄的國內外前沿與熱點問題進行評述，以期為臨床診療及科研拓寬思路。

1 膽管狹窄的病因及流行病學

膽管狹窄是指各種因素所致的肝內和/或肝外膽管系統的節段性狹窄，影像學表現為膽管腔內局限性狹小，引起膽汁排出受阻的一種疾病。膽道狹窄病因眾多，依據狹窄引起的原因，可分為良性、惡性及不明原因的膽道狹窄。良性膽道狹窄以醫源性膽道損傷為主，其他有炎性膽道疾病，膽道缺血以及一些少見病因。而惡性膽道狹窄可分為由胰腺及膽管惡性腫瘤，或其他惡性腫瘤侵犯膽管或肝十二指腸韌帶淋巴結轉移壓迫膽管所致。其中，以不明原因的膽管狹窄診治尤為困難。

膽囊切除術是醫源性膽道損傷的主要原因，隨著腹腔鏡時代的來臨，膽道并發癥的發生率較開腹時代增加了2～3倍，目前醫源性膽道損傷國外發生率為0.21%～0.86%，國內報道為0.1%～1%[2-3]；此外，肝移植術后膽道狹窄的發生率為10%～40%，隨著腹腔鏡的廣泛普及和肝移植手術量的增加，醫源性膽道狹窄的比例日益增長。另外，13.8%的慢性胰腺炎會導致膽管狹窄；IgG4 相關疾病 (IgG4-related disease，IgG4-RD )是一類近年逐漸被認識的疾病，其名稱的統一僅有10年時間[4]。隨著人們對IgG4相關疾病的認識，越來越多IgG4相關膽管炎及胰腺炎在臨床得以鑒別及正確治療。IgG4-RD酷似惡性腫瘤，在以往行胰十二指腸切除術后病理證實為良性的病例多與該疾病相關[5]。據日本指南報道[6]，自身免疫性胰腺炎(Autoimmune pancreatitis，AIP)的發病率為 1.4～4.6/10萬，IgG4相關硬化性膽管炎IgG4-SC(Sclerosing cholangitis, IgG4-SC)的發病率略低，為0.5～1.8/10萬。AIP與IgG4-SC常同時存在于一個患者，首診為IgG4-SC者，90%以上合并AIP，而首診AIP的患者中，約39%合并IgG4-SC[6]。胰頭惡性腫瘤占膽管惡性狹窄的70%左右，而膽管惡性腫瘤占20%～30%，其全球發病率為2.1/10萬[7]，而中國屬于膽管癌高發地區，我國北部地區高于南部地區，作為東南沿海城市的上海，其發病率高達7.55/10萬。其他膽道惡性狹窄如壺腹癌、膽囊癌、十二指腸乳頭癌、淋巴瘤和轉移性疾病僅占很少比例。

2 外科內鏡診治膽管狹窄的現狀及前沿

膽管狹窄的性質直接決定治療方式。盡管目前診斷手段較多，通過充分的術前評估(實驗室檢查、影像學檢查及細胞學檢查)后仍有部分無法確定狹窄的性質，高達20%的膽道狹窄術前無法定性，25%疑似惡性狹窄手術切除后確診為良性[1]。鑒于此，術前診斷顯得尤為重要。目前，膽管狹窄術前診斷方式較多，B超、CT和MRCP是最為常規的診斷方式，二者結合絕大多數能明確診斷，如果上述檢查無法判定，則可考慮其他方式，總體可分為四類。

第一類是診斷性ERCP及相關技術，包括膽汁細胞學活檢、細胞刷檢、內鏡下細針抽吸活檢、刮片細胞學檢查、光學相關斷層成像術、活檢鉗活檢。ERCP下刷檢是最常用的方法，單純細胞學刷檢的敏感性為35%～70%，而特異性通常超過90%，惡性狹窄的陽性率刷檢僅為20%～35%，結合細胞學最高可達50%[8]。此外，超聲內鏡下細針穿刺活檢術(Fine-needle aspiration, FNA)聯合細胞學刷檢與單獨使用這兩種方法相比，具有更高的敏感性(73%～77%)[9]。光學相干斷層成像術(Optical coherence tomography, OCT)是一種新興的醫學成像技術，通過紅外光反射來產生高分辨的組織橫斷面圖像，早期多用于眼科，眼前部的透明結構有利于對視網膜進行高分辨率成像。近期研究顯示，該技術可以增強內鏡對食管、胃、膽管、胰管和結腸淺表層的成像，獲得整個消化道上皮的高分辨率影像，可提高診斷膽道惡性狹窄的敏感性[10]。鉗夾活檢的敏感性為43%～88%，而特異性與細胞學刷檢相當(>90%)[11]。活檢鉗的膽道活檢操作有一定技術難度，我中心開發了一種利用外鞘管引導活檢鉗的方法，可避免十二指腸乳頭切開，降低潛在手術后并發癥[12]。一項研究納入了133例患者，每例患者至少10份樣本，鉗夾活檢技術診斷惡性腫瘤的敏感性為72%，特異性為100%[13]。

第二類是膽道鏡直視診斷及活檢技術，包括經竇道膽道鏡、經口膽道鏡檢查及活檢。有竇道的患者可進行膽道鏡檢查及活檢，直視下觀察膽道黏膜及血管改變；此外，經口膽道鏡(Peroral cholangioscopy，POC)及SpyGlass亦可完成直視診斷及活檢，活檢陽性率高達93%，但POC最主要的缺點是操作困難，價格昂貴，容易損壞，臨床應用較少；SpyGlass膽道子鏡光纖直視系統于2013年由美國波士頓科學(Boston Scientific)公司引入國內市場，第二代SpyGlassTMDS系統于2017年9月開始在國內應用，對膽道狹窄的診斷具有重要地位，是目前國內應用最為廣泛的膽道直視系統。該系統操作相對簡單，經內鏡工作孔道進入，有1.2 mm輔助通道，完成膽道活檢。

第三類是超聲內鏡相關檢查技術，包括EUS-FNA及膽管腔內超聲 (Intraductal ultrasound, IDUS)。EUS-FNA的總體敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值和準確度分別為77%、100%、100%、29%和79%[14]；如果刷檢結果為陰性，則EUS-FNA是診斷近端膽道狹窄的敏感方法，但陰性的FNA活檢結果并不能排除惡性腫瘤。IDUS 微型探頭可以通過內鏡工作通道直接進入膽管，可根據膽管的解剖及獨特的超聲成像特點來幫助區分良性與惡性膽管狹窄，與EUS相比，IDUS能夠更好地評估近端膽道系統及周圍結構，如肝右動脈、門靜脈等，IDUS的準確度顯著高于EUS(89%vs76%)，尤其是對肝門部膽管或中段膽管處的腫瘤，IDUS的優勢尤為明顯[15]，但IDUS不能用于細針抽吸活檢。

第四類是各種顯像技術。共聚焦激光顯微內鏡(Confocal laser endomicroscopy, CLE) 可在細胞和亞細胞水平對消化道黏膜進行高分辨率評估，極大地拓展了可屈內窺鏡的成像能力。膽管內腫瘤形成的標志包括上皮結構有腺體或絨毛表現，且血管增多。據報道，CLE診斷腫瘤的敏感性較高(83%～98%)，而特異性較低(67%～100%)[16]，遺憾的是目前國內CLE的普及率較低。此外，肝膽亞氨基二乙酸(HIDA)顯像，也稱膽囊造影和肝膽閃爍掃描，是一種用于診斷肝臟、膽囊和膽管疾病的成像方法。將放射性示蹤劑注入手臂的靜脈中，核醫學掃描儀(伽馬相機)跟蹤示蹤劑從肝臟到膽囊和小腸的流動，并創建計算機圖像，有助于識別膽囊切除術后膽漏及膽道損傷的平面、膽管阻塞、先天性膽管異常(如膽道閉鎖)及肝移植評估。光散射光譜學(Light scattering spectroscopy，LSS)是一種實時體內光學技術，通過穿過內窺鏡工作通道的探針來檢測細胞的變化，通過“光學活檢”對惡性腫瘤進行現場評估，與細胞學的58%準確性相比，惡性腫瘤檢測的準確性達到95%，這是標準組織學的一種潛在替代方法[17]。數字化膽道成像技術的應用，對肝門部膽管癌患者進行三維可視化門靜脈分型，有助于術前規劃，術中再結合吲哚菁綠(Indocyanine green，ICG)分子熒光影像技術確定肝切除界線、偵測微小癌灶，從而為膽道重建導航[18]。

外科手術是惡性膽道狹窄的首選治療，根據可切除性、是否合并膽管炎、膽紅素水平、殘肝體積等因素選擇外科或內鏡治療；根據狹窄的不同部位，采取相應的手術方式，但手術潛在并發癥風險較高。內鏡治療是膽道良性狹窄的一線治療，也是失去外科手術機會的惡性膽道狹窄的姑息性治療方式。內鏡可通過放置膽道塑料支架或金屬覆膜支架達到解除良性狹窄的目的，使很多傳統需要外科干預的患者避免了手術，在良性膽道狹窄中的運用日益廣泛。而惡性膽道狹窄除采用內鏡下引流之外，可經內鏡或經皮膽道射頻消融術(Radiofrequency ablation, RAF)可使腫瘤局部熱損傷和壞死，在肝外膽管惡性狹窄治療中臨床效果顯著，并可延長生存期。Sofi等[19]在一項Meta分析中發現，與單純膽道支架相比，射頻消融術的應用導致支架通暢時間延長(50 dvs37 d，P<0.002)，生存期延長(285 dvs248 d，P<0.001)。光動力治療(Photodynamic therapy, PDT) 是一種新的局部治療手段，美國FDA將其列入腫瘤治療的五大類基本方法，并被美國國立綜合癌癥網絡治療指南收錄，其原理是對病變部位吸收入細胞內的光敏劑進行光照射，產生活性氧自由基，可直接殺傷腫瘤細胞，封閉腫瘤血管，并可提升抗腫瘤免疫作用。1991年，McCaughan等[20]首次報道了PDT成功治療不可切除膽管癌的病例，但發展之初，局限性限制了其推廣。近年來PDT日益興起，凸顯了其治療優勢，尤其是不可切除的膽道腫瘤[21]。對于內鏡及經皮經肝膽道穿刺引流術(Percutaneous transhepatic cholangiodrainage，PTCD)途徑無法實現內引流的膽道狹窄，磁壓榨技術(Magnetic compressive anastomosis，MCA)由日本學者于1998年應用于消化道重建，后逐漸應用于膽道領域，其通過磁力壓迫狹窄組織致缺血壞死、脫落，磁體周圍膽管上細胞增生修復，實現管腔再通[22]。

3 外科內鏡診治膽管狹窄的熱點問題

對于膽管狹窄的診治，盡管全世界很多肝膽外科及消化內科專家都聚焦于此，并圍繞這些問題不斷深入探索和研究，但其診斷和治療中仍存在諸多難點和盲點，這些問題在指南及共識中大多尚未形成統一意見，仍是臨床討論的熱點話題。

3.1 良性膽道狹窄的支架置入選擇 良性膽道狹窄的支架置入包括膽道支架如何選擇，選擇膽道塑料支架還是膽道金屬覆膜支架(Fully-covered self-expanding metal stent，FC-SEMS)？支架放置多長時間需要更換？什么情況下選擇外科手術治療？ 一項RCT研究[23]認為FC-SEMS和塑料支架治療狹窄的效果無顯著差異，而兩種支架更換的間隔時間不同，建議塑料支架每3月更換，而FC-SEMS每6月更換，且FC-SEMS組ERCP術后并發癥出現概率小且患者依從性高；超過50%的接受塑料支架的患者放置支架數量在2枚以上，而兩種支架中位數狹窄緩解天數無明顯統計學意義。因此，該研究認為治療膽道狹窄優先選擇FC-SEMS，目前大多研究支持這一觀點。至于膽道金屬覆膜支架放置時間，各研究結果不盡相同，目前尚無統一意見。一項Meta分析[24]納入了37個研究中的1677例病例，83%的患者狹窄解除，支架置入的中位時間為4.4月，4年后隨訪發現11%的狹窄復發，23%的患者合并并發癥。最新一項研究[25]納入了19例經塑料支架治療失敗的肝門部膽管狹窄患者，予以置入FC-SEMS，其中13例(68.4%)同時并列置入了7Fr塑料支架，其支架放置的中位時間為163天，取出支架后，平均隨訪635天，僅有1例復發，證實了塑料支架治療失敗的膽管狹窄，并非只能考慮手術，金屬覆膜支架也是另一種嘗試。我們外科內鏡中心納入95例膽道良性狹窄行內鏡治療的患者，其中FC-SEMS治療59例，留置時間最短為193天，最長為392天，平均297天，其中54例患者拔除支架后狹窄解除，5例患者拔除支架后狹窄未完全緩解，再次置入金屬覆膜支架，獲得良好療效[26]。同時，我們研究發現醫源性膽道損傷在多數情況下可選擇內鏡治療作為首選方案，也可為后續手術治療創造條件，FC-SEMS較塑料支架耐受時間明顯增加、并發癥發生率明顯降低，對于E1、E2型醫源性膽管損傷的狹窄，FC-SEMS的遠期療效與手術治療相當[26]。同時，我們通過MRCP或監測膽紅素水平證實FC-SEMS治療肝移植術后膽管狹窄的有效性[27]。

3.2 膽道惡性狹窄的術前引流 膽道惡性狹窄的術前引流涵蓋是否引流？哪些需要引流？何時引流？如何引流？該問題一直是大家討論的焦點問題，支持者認為術前引流可改善肝功能，并可降低術后肝衰及死亡率；而反對者則認為術前引流增加膽道感染幾率，增加膽道引流術的風險，使根治性手術延遲并可能失去外科手術機會。2015年，一項Meta分析[28]納入了8 項RCT研究、13 項前瞻性研究及20 項回顧性研究, 總共6286例患者，研究發現術前膽道引流增加術后腹腔感染、切口感染以及胃排空障礙。2016年，另一項研究[29]檢索了2230 篇文獻，納入204篇，研究認為術前膽道引流組的不良事件明顯低于非引流組。兩項研究，時隔1年，卻得出相反的結論，這可能與引起膽道狹窄的腫瘤來源、腫瘤的位置、膽紅素水平、術前是否合并膽管炎、研究不同的納排標準等因素有關。因此，2018年歐洲胃腸內鏡學會(ESGE)指南[30]指出，不建議對惡性肝外膽道梗阻行常規的術前膽道引流；減黃標準為合并急性膽管炎、嚴重癥狀性黃疸(如劇烈瘙癢)、延遲手術的患者，以及黃疸患者進行新輔助化療之前，并推薦惡性肝外膽道梗阻的首選減黃方式為自膨式金屬支架(直徑10 mm)。而我們外科內鏡中心的經驗是首選PTBD外引流或者經ERCP行非乳頭切開的鼻膽管引流方式。縱觀目前現狀，對于術前減黃的必要性和需要減黃的條件，目前大多觀點相似，但對于減黃方式，仍存在很多其他不同的聲音。

肝門部惡性膽道梗阻作為高位膽道梗阻，由于其位置的特殊性和處理的復雜性，術前是否常規膽道引流，證據依然不足，爭議不絕。根據2015年肝門部膽管癌國際專家共識[31]建議，肝門部膽管癌術前引流適應證很大部分和膽管中下段腫瘤相似，不同的是由于肝門部膽管癌手術大多需要行肝葉切除，因此建議殘肝體積<30%術前需門靜脈栓塞者術前減黃。我們中心在一項Meta分析[32]研究發現，對于需行術前膽道引流的Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型肝門部膽管癌，PTBD應作為首選膽道引流方式，減少引流操作相關的膽管炎、胰腺炎的發生率。這一結論在本中心的另一項研究[33]中得到進一步證實，該研究比較了單側與雙側支架、PTBD外引流、內外引流4種方式，發現PTBD外引流是首選術前減黃方法，若存在PTBD禁忌證，單側膽道支架或鼻膽管引流為次選方案。

3.3 膽管惡性狹窄診斷及姑息治療方式的探索 經過不斷探索與創新，膽管狹窄診斷方法層出不窮，各種方法的聯用也提高了其診斷率，盡管一些診斷方法普及性不高，但人們并未停止新的診斷方法與技術的改進。與此同時，更多新的治療方式(如可降解支架的開發和運用、光動力治療、射頻消融術、磁壓榨技術、放射性粒子支架等)仍在探索之中，其初步有效性和安全性已得到臨床驗證，但該領域仍缺乏高質量的臨床研究證據。

3.4 肝門部膽管惡性狹窄引流后急性膽管炎的控制

對于不可切除的肝門部膽管惡性狹窄，內鏡治療仍是一線治療方式。內鏡下支架置入治療肝門部膽管惡性狹窄仍富有挑戰性。ERCP后膽管炎(Post-ERCP cholecystitis，PEC)是最常見和最致命的不良事件。晚期肝門部膽管惡性狹窄內鏡下支架置入術后約21.5%的患者可發生PEC，提示預后不良。一項研究[34]證實，術前膽道引流相關炎癥是膽道癌患者整體生存率(Overall survival，OS)較短的獨立預后因素。圍繞肝門部膽管癌引流相關性膽管炎的預防措施，衍生了一系列研究，如抗生素的預防性應用、造影劑劑型及注射方法的改進、各種引流方法的探索、抗反流支架的研發(增加支架長度抗反流、仿生學抗反流瓣的研發)等等。

4 小結與啟示

膽管狹窄的發病率日益升高，其診治仍然是臨床難題之一。內鏡治療是良性膽道狹窄的首選治療方式，惡性膽道狹窄以外科根治性切除為首要治療目標，若不具備可切除性，可選擇ERCP為基礎的多種內鏡微創介入治療。人們對膽管狹窄診療新方式的探索雖已取得一定成效，但大多尚未形成指南與共識，仍需擴大樣本量繼續深入探索及研究。