類風濕關節炎患者血清中sST2水平與疾病活動度的相關性*

張偉 郭慧娟 劉運洪 吳系美

(深圳市龍華區人民醫院 1.檢驗科；2風濕免疫科，廣東 深圳 518109)

類風濕關節炎(Rheumatoid arthritis，RA)為一種自身免疫性疾病，患者多表現出關節損傷以及慢性炎癥，其發病主要因為機體出現獲得性免疫反應失衡，誘使多種炎癥因子大量釋放，最終導致關節位置出現炎癥[1]。流行病學研究顯示，RA發病率為1%，長期慢性炎癥導致患者殘疾率較高，發病后2年內患者即會出現不可恢復關節破壞，嚴重影響患者預后[2]。疾病活動度反映了慢性炎癥發生程度，積極控制機體內部炎癥反應是RA患者治療重點，積極尋找可以有效反映疾病活動度指標是RA患者治療基礎[3]。可溶性致癌抑制因子2(solube suppression tumorigenicity 2,sST2)為ST2亞型之一，ST2屬于白介素1(IL-1)受體家族，其可以與IL-33特異性結合，經由細胞分裂素活化蛋白激酶以及核因子激活誘使輔助T細胞2分泌大量細胞因子調節機體炎癥反應，其已被證明與多種炎癥性疾病如炎性腸病、支氣管哮喘等有關[4-5]。目前雖已明確RA患者病情發生與患者sST2水平關系密切，但是sST2水平與患者疾病活動度具體影響機制尚不明確。基于此，本研究以我院收治的RA患者以及同期體檢健康者為對象，測定血清sST2水平，以明確血清sST2水平與RA發病及其疾病活動度之間關系。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2017年10月～2019年10月期間到我院就診的128例RA患者以及同期110例體檢健康者作為研究對象，分別作為RA組以及對照組。納入標準：①RA患者病情診斷參照對應診斷指南[6]。②入組前未接受對癥治療。③病情經由X線證實。④對照組無RA病情。⑤同意參與本研究，研究中各項操作得到醫院倫理會批準。排除標準：①并發其他風濕疾病、關節畸形、自身免疫性疾病者。②并發感染、腫瘤者。③意識精神損傷導致患者對研究中各項操作配合度不佳者。④并發心臟、血管、肝腎等身體重要臟器功能損傷者。⑤患者入組前即已接受治療者。

1.2 方法

1.2.1 血清指標測定 RA組以及對照組收集晨起空腹靜脈血4 mL，靜脈血經離心后獲得上清液，- 80℃保存待測。類風濕因子(RF)測定采用免疫比濁法，血清sST2、白介素-33(IL-33)以及抗瓜氨酸化蛋白自身免疫抗體(CCP)抗體水平測定均采用酶聯免疫吸附法，具體測定按照對應試劑盒中規定步驟進行。

1.2.2 疾病活動度評估 依據DSA28評分[7]要求對患者疾病活動性進行評分。依據以下公式計算DSA28評分。DSA28=0.56×sqrt(a)+0.28×sqrt(b)+0.7×Ln(c)+0.014×sqrt(d)，其中a、b、c、d分別表示疼痛關節數、腫脹關節數、血沉以及總體疼痛VAS評分。將DSA28分數低于2.6、2.6～3.2、3.2～5.1以及高于5.1分別歸為病情緩解組、低度活動組、中度活動組以及重度活動組。

1.3 觀察指標 比較兩組血清指標水平，分析血清sST2水平在診斷RA上價值，比較不同疾病活動度RA患者血清指標水平，sST2水平與其他血清指標以及疾病活動度相關性。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 RA組男性76例，女性52例；年齡20～73歲，平均(57.64±21.64)歲；病程4～43個月，平均(20.69±9.34)個月。對照組男性59例，女性51例；年齡19～75歲，平均(55.64±19.42)歲；病程3～48個月，平均(21.33±10.13)個月。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 兩組血清指標水平比較 RA組患者血清sST2、RF、IL-33、抗CCP抗體水平高于對照組(t=16.433、19.836、20.222、21.248，P<0.05)，見表1。

表1 兩組血清指標水平比較

2.3 血清sST2水平在診斷RA上價值分析 ROC曲線顯示血清sST2最佳截斷值為24.65 ng/mL，處于最佳截斷值時靈敏度以及特異度86.2%和82.4%，AUC值為0.865(95%CI：0.663～0.972，P<0.05)，見圖1。

圖1 血清sST2診斷RAROC曲線

2.4 不同疾病活動度RA患者血清指標水平比較 病情緩解組、低度活動組、中度活動組以及重度活動組RA患者sST2、RF、IL-33以及抗CCP抗體水平逐漸增加，不同疾病活動程度患者之間差異比較存在統計學意義(F=25.734、25.169、35.227、33.126，P<0.05)，見表2。

表2 不同疾病活動度RA患者血清指標水平比較

2.5 sST2水平與其他血清指標以及疾病活動度相關性分析 Pearson相關性分析結果顯示，sST2水平與RF、IL-33、抗CCP抗體、DSA28評分呈正相關(P<0.05)，見表3。

表3 sST2水平與其他血清指標以及疾病活動度相關性分析

3 討論

ST2是IL-1受體家族重要組成成員，可以通過與IL-33特異性結合，經由激活細胞分裂素活化蛋白酶以及核因子而介導免疫應答反應，調節機體炎癥因子水平[8]。sST2是ST2經由選擇性剪切方式獲得亞型，其可以特異性表達于T輔助細胞2亞群，進而調控T輔助細胞介導相關細胞因子水平[9]。IL-33與sST2結合可以促進激活肥大細胞而誘使促炎因子大量形成，加快關節炎癥進程，還可以經由免疫反應激活導致炎癥因子IL-13大量分泌，誘使B細胞活性增強，促進IgG抗體產生，進而使關節炎癥反應加重[10-11]。李延輝等[12]研究顯示機體細胞內部在炎癥反應激烈時sST2 mRNA大量表達，經由NF-kB通路將IL-1β等炎癥因子激活，導致存在sST2 mRNA細胞大量合成并分泌sST2，因此炎癥疾病患者血清sST2異常上升。本研究中RA組患者血清sST2、IL-33水平顯著高于對照組，IL-33以及sST2與關節炎癥發生關系密切。羅前程等[13]研究中sST2用于診斷創傷患者炎癥反應AUC為0.845(95%CI：0.597～0.866)，顯示sST2也可用于評估炎癥性疾病病情。本研究中ROC曲線分析結果顯示，血清sST2最佳截斷值為24.65 ng/mL，處于最佳截斷值時靈敏度以及特異度86.2%和82.4%，AUC值為0.865(95%CI：0.663～0.972)，表明血清sST2用于評估RA價值優異。本研究中隨著患者病情活動度增加，RA患者血清sST2、IL-33水平上升，說明RA患者病情活動度越嚴重，炎癥反應越激烈，血清sST2以及IL-33水平越高[14-15]。

抗CCP抗體在RA關節損傷中瓜氨酸化反應中發揮重要作用，瓜氨酸化反應為導致RA炎癥發生以及骨結構損傷重要原因[16-17]。RF是RA病情進展以及預后情況動態指標，其水平變化顯示著患者關節損傷情況，RF水平高顯示關節軟骨表面IgG抗體多，導致補體系統被激活，進而造成關節損傷[18-19]。抗CCP抗體作為RA特征性指標，其與患者病情嚴重程度以及預后情況關系密切，機體內部含有瓜氨酸殘基蛋白質以及多肽物質被抗CCP抗體識別，加重機體關節損傷[20-21]。DSA28顯示患者病情嚴重程度，其值越高顯示患者關節損傷越嚴重[22]，患者體內sST2水平相對較高，其經由與IL-33一同發揮免疫調節作用，進而影響機體RF、抗CCP抗體水平高低[23-24]。本研究中RA患者RF、抗CCP抗體水平隨著患者RA活動度增加而逐漸上升，分析認為DSA28有效結合疼痛關節數、腫脹關節數、血沉以及總體疼痛VAS評分等多種指標，可以準確反映患者關節炎癥情況，顯示血清RF及抗CCP抗體均介導了RA發病，其水平可用于評估RA病情嚴重程度。最后Pearson相關性分析結果顯示，sST2水平與RF、抗CCP抗體、DSA28評分正相關，顯示sST2與機體炎癥反應、瓜氨酸化反應以及病情嚴重程度關系密切。

4 結論

RA患者血清sST2水平異常上升，其水平與患者炎癥反應、關節損傷以及疾病活動度有關，sST2水平高患者需要及時進行干預，有效避免患者因為炎癥反應、關節損傷所致病情加重。