肌少癥與慢性心力衰竭的相關(guān)研究進(jìn)展

詹瑩瑩 陳銳 劉琳妍 葛健康

作者單位：200000 上海市，上海市第八人民醫(yī)院老年科

CHF是一種重要的老年綜合征，指因心臟結(jié)構(gòu)或功能異常，導(dǎo)致心臟收縮或舒張功能障礙及射血功能下降，引起的以呼吸困難、下肢水腫、疲勞為特征的臨床綜合征。肌少癥被定義為與年齡相關(guān)的骨骼肌質(zhì)量的丟失及肌力和(或)軀體功能的下降[1]。肌少癥是CHF病人中常見的一種合并癥，對病人的預(yù)后產(chǎn)生不利影響。越來越多的研究表明，CHF和肌少癥可以相互影響，導(dǎo)致老年病人生理功能進(jìn)一步降低，死亡率增加。薛剛等[2]對126例年齡≥60歲的CHF病人進(jìn)行的一項(xiàng)橫斷面研究顯示，老年CHF病人的四肢骨骼肌量、BMI、4 m步速、LVEF降低是并發(fā)肌少癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。盡管關(guān)于這兩種老年綜合征的病理機(jī)制研究已取得重大進(jìn)展，但仍缺乏對CHF合并肌少癥病人的有效治療方案。因此，本文就CHF與肌少癥的發(fā)病機(jī)制、治療方案的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 CHF導(dǎo)致肌少癥的發(fā)病機(jī)制

1.1 激素改變 在CHF病人中，合成代謝激素的減少和分解代謝激素的增加與肌少癥有關(guān)。與年齡相關(guān)的生長激素和胰島素樣生長因子-1(IGF-1)水平減少可導(dǎo)致肌肉蛋白合成減少，引起肌肉量和肌肉功能的下降。然而，補(bǔ)充外源性IGF-1和生長激素時(shí)，并不能減輕CHF病人的肌肉萎縮[3]。血管緊張素水平隨著CHF病人的神經(jīng)體液調(diào)節(jié)而升高，并通過多種機(jī)制在肌少癥的病理過程中發(fā)揮重要作用。補(bǔ)充血管緊張素Ⅱ可通過改變IGF-1信號傳導(dǎo)，使細(xì)胞凋亡及肌肉蛋白分解增加、降低食欲來促進(jìn)肌肉丟失[4]。CHF病人通常睪酮激素水平較低，這與肌肉質(zhì)量下降有關(guān)。在細(xì)胞質(zhì)中，睪酮與雄激素受體結(jié)合，并通過有絲分裂原激活蛋白激酶途徑促進(jìn)蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄，從而增加肌肉蛋白的合成[5]。骨骼肌生長抑制素是轉(zhuǎn)化生長因子β家族的成員，對骨骼肌起負(fù)性調(diào)節(jié)作用。CHF病人通常具有較低的生長激素釋放肽水平，該肽主要在胃底區(qū)域產(chǎn)生，具有調(diào)節(jié)食欲，促進(jìn)食物攝入和生長激素釋放等多種作用[6]。因此，生長激素釋放肽水平的降低與肌少癥的發(fā)生有關(guān)。

1.2 炎癥和氧化應(yīng)激 CHF病人通常處于慢性低度炎癥狀態(tài)，并對骨骼肌產(chǎn)生持續(xù)不利影響。釋放到血液循環(huán)中的炎性因子進(jìn)一步激活全身炎癥反應(yīng)并促進(jìn)肌肉萎縮。炎癥因子(例如TNF-α、CRP和IL-6)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并抑制編碼肌肉結(jié)構(gòu)蛋白的基因轉(zhuǎn)錄能力。此外，炎癥細(xì)胞因子還與泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)的激活有關(guān)，并可能引起厭食癥和脂肪分解，從而導(dǎo)致肌少癥甚至是惡病質(zhì)的發(fā)生[7]。氧化應(yīng)激是由于活性氧(ROS)生成與抗氧化屏障之間的平衡被打破產(chǎn)生，衰老過程中發(fā)生的氧化應(yīng)激參與了心力衰竭(心衰)和肌少癥的發(fā)生[8]。研究發(fā)現(xiàn)，心衰病人氧化應(yīng)激因子水平的升高與運(yùn)動(dòng)耐量下降和預(yù)后不良有關(guān)。潛在的機(jī)制是與心輸出量降低、內(nèi)皮功能障礙及骨骼肌氧氣供應(yīng)減少，氧氣不足將增加對無氧代謝的依賴[9]。同時(shí)有研究顯示，肌少癥可能與ROS系統(tǒng)激活有關(guān)，ROS引起線粒體功能障礙并加速骨骼肌細(xì)胞的損傷和變性，尤其對肌肉生理性的興奮-收縮耦合產(chǎn)生干擾作用。

1.3 泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)激活 CHF病人中，骨骼肌纖維蛋白水平的失衡是骨骼肌萎縮的主要特征之一，這可能是由于UPS途徑的過度激活導(dǎo)致蛋白分解代謝增加所致[10]。UPS激活是蛋白質(zhì)降解的主要發(fā)生機(jī)制，他包括一個(gè)多亞基蛋白酶，可以特異性地降解蛋白酶體中的泛素結(jié)合蛋白，此過程由一組稱為E3泛素連接酶的酶執(zhí)行，該酶識別通過E2酶從而對蛋白質(zhì)底物起到泛素作用。心衰病人體內(nèi)促炎細(xì)胞因子如TNF-α、IL-6水平的增加，可誘導(dǎo)UPS在骨骼肌中充分激活。而UPS能夠誘導(dǎo)骨骼肌生長抑制素/轉(zhuǎn)化生長因子-β信號激活，最終參與肌少癥的發(fā)病機(jī)制[11]。

1.4 自噬與凋亡 自噬激活通過減少代謝產(chǎn)物的堆積對細(xì)胞穩(wěn)態(tài)起調(diào)節(jié)作用。在CHF中，細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷可導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加，ATP生成減少，細(xì)胞分解代謝機(jī)制紊亂，甚至細(xì)胞死亡[12]。自噬受損可能是衰老過程中細(xì)胞功能障礙的主要原因，最終導(dǎo)致與年齡相關(guān)的骨骼肌丟失。為了保持骨骼肌肌量，需要適當(dāng)誘導(dǎo)或精確調(diào)節(jié)自噬過程，并改善線粒體的質(zhì)量。骨骼肌細(xì)胞核凋亡是肌肉丟失和骨骼肌萎縮的另一種分子機(jī)制，凋亡信號傳導(dǎo)可以通過UPS的激活刺激肌肉蛋白降解，導(dǎo)致纖維萎縮。肌肉萎縮過程中蛋白質(zhì)的降解需要凋亡信號傳導(dǎo)參與，因此肌肉蛋白水解與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)[13]。有研究發(fā)現(xiàn)，與同齡對照組相比，心衰病人的肌肉細(xì)胞核凋亡的頻率增加[14]。

1.5 營養(yǎng)不良 CHF病人往往伴有胃腸功能障礙，常繼發(fā)胃腸水腫，引起吸收不良和厭食。而厭食癥與肌肉質(zhì)量和肌力下降獨(dú)立相關(guān)[15]。消化不良和惡心不適是心衰病人的常見癥狀，常由于藥物的不良反應(yīng)[如地高辛、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、β受體阻滯劑和利尿劑]導(dǎo)致。蛋白尿排泄增加也導(dǎo)致營養(yǎng)物質(zhì)的流失。心衰病人營養(yǎng)攝入不足或吸收障礙會(huì)導(dǎo)致能量供給與消耗之間的負(fù)平衡，導(dǎo)致肌肉蛋白合成代謝紊亂，加劇了機(jī)體營養(yǎng)不良。有研究顯示，補(bǔ)充蛋白質(zhì)可增加肌肉質(zhì)量、力量，但效果并未優(yōu)于有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的效果[16]。

1.6 缺乏運(yùn)動(dòng) 與年齡相關(guān)的運(yùn)動(dòng)能力下降及心功能不全導(dǎo)致的活動(dòng)受限是肌肉質(zhì)量和肌力丟失的重要決定因素。運(yùn)動(dòng)缺乏通過削弱哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶基因(mTORC1)信號傳導(dǎo)和氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)來減少肌肉蛋白的合成。此外，長期臥床的老年人，胰島素敏感性也降低，這同樣對肌肉的動(dòng)態(tài)平衡產(chǎn)生不利影響[17]。細(xì)胞炎癥因子的增加也可能與缺乏運(yùn)動(dòng)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，長期臥床的老年病人炎癥因子水平顯著升高，表明炎癥狀態(tài)可能是身體缺乏運(yùn)動(dòng)后肌肉分解代謝的重要原因[18]。因此，運(yùn)動(dòng)干預(yù)可作為減少肌少癥有效的干預(yù)措施。

1.7 肌肉血流量灌注降低和內(nèi)皮功能障礙 CHF病人中，由于心輸出量的減少導(dǎo)致骨骼肌血流不足，加重了肌肉質(zhì)量和肌力的減退。毛細(xì)血管密度減少導(dǎo)致肌肉血流速度降低是肌肉功能減退的重要潛在因素。心衰病人表現(xiàn)出氧化性Ⅰ型纖維與糖酵解性Ⅱ型纖維的比率顯著降低。氧氣輸送到骨骼肌的減少會(huì)影響這兩種纖維類型的變化，這可能是由于氧氣供應(yīng)減少導(dǎo)致糖酵解途徑依賴增加[19]。在心衰病人中，除了觀察到毛細(xì)血管密度降低外，還發(fā)現(xiàn)微血管舒張能力降低，進(jìn)而限制了血流向骨骼肌的氧氣輸送。心衰病人容易出現(xiàn)低基線和反應(yīng)性充血期峰值血流降低的情況，這表明心衰病人的內(nèi)皮功能存在障礙，而這也是肌少癥的發(fā)病機(jī)制之一[20]。此外，由于中心靜脈壓增加，導(dǎo)致外周灌注壓差不足，加重組織缺血，最終促進(jìn)乳酸積累和肌肉功能障礙。

2 肌少癥合并CHF的治療方法

2.1 藥物治療 ACEI和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶受體抑制劑(ARB)已被證明具有保護(hù)肌細(xì)胞線粒體功能，減輕氧化應(yīng)激、局部炎癥，增加胰島素敏感性及一氧化氮(NO)信號傳導(dǎo)的作用，對骨骼肌細(xì)胞起到保護(hù)作用[21]。有研究顯示，ACEI通過多種生物學(xué)途徑如改善線粒體功能，增加IGF-1水平，增強(qiáng)胰島素敏感性，促進(jìn)骨骼肌葡萄糖吸收等來減少肌少癥的發(fā)生[22]。但也有研究顯示，使用ACEI治療不能顯著改善老年人的行走距離或肌力及肌肉功能[23]。此外，尚不清楚ACEI對機(jī)體的影響是直接作用于骨骼肌，還是繼發(fā)于血液動(dòng)力學(xué)的改變。鑒于這些不一致的研究結(jié)論，需進(jìn)一步研究來確定ACEI和ARB是否對減輕肌少癥和心衰病人的肌肉萎縮有益處。β受體阻滯劑是治療心衰的另一種重要藥物，其可增加CHF病人的體內(nèi)脂肪量并改善其心臟功能和運(yùn)動(dòng)耐量[24]。然而，這些病人體質(zhì)量的增加似乎主要?dú)w因于其抑制脂肪細(xì)胞的脂解，導(dǎo)致脂肪量增加，而肌肉組織并未改變。最后，醛固酮拮抗劑(如螺內(nèi)酯)可通過減少骨骼肌細(xì)胞凋亡，改善血管內(nèi)皮功能和增強(qiáng)肌肉收縮力來延緩肌少癥的發(fā)展進(jìn)程[25]。

2.2 運(yùn)動(dòng)干預(yù) 目前，運(yùn)動(dòng)干預(yù)是肌少癥最有效的治療方法。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能夠降低細(xì)胞的氧化應(yīng)激和UPS活性、促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，并抑制骨骼肌中肌肉生長抑制素的表達(dá)[26]。有氧運(yùn)動(dòng)和抗阻力運(yùn)動(dòng)能夠減少CHF病人的住院率，改善生活質(zhì)量。肌少癥表現(xiàn)為肌肉質(zhì)量和肌力的下降，抗阻力訓(xùn)練可能是預(yù)防其發(fā)生和發(fā)展的最佳體育鍛煉，而有氧運(yùn)動(dòng)則可能更適合心血管健康的老年人[27]。過氧化物酶增殖物激活的受體-γ共激活因子-1α(PGC-1α)參與信號通路的調(diào)控，該信號通路控制線粒體的生物合成并負(fù)責(zé)肌肉的形態(tài)和生理功能。體育鍛煉是PGC-1α表達(dá)的強(qiáng)有力刺激因素，減輕炎癥、氧化損傷、自噬和細(xì)胞凋亡等對骨骼肌降解至關(guān)重要。

2.3 營養(yǎng)支持 充足的營養(yǎng)攝入或特殊的營養(yǎng)補(bǔ)充是預(yù)防或延緩肌少癥發(fā)生的有效措施。適當(dāng)?shù)娘嬍晨赡軙?huì)刺激肌肉合成代謝并抑制肌肉分解代謝。蛋白質(zhì)是老年人代謝合成重要的組成部分，攝入充足的蛋白質(zhì)不僅可以增強(qiáng)肌肉質(zhì)量，而且可以改善肌肉功能。一些必需氨基酸及其代謝產(chǎn)物β-羥基-β-甲基丁酸(HMB)可能在CHF的治療中發(fā)揮有益作用，如促進(jìn)蛋白質(zhì)合成和抑制蛋白水解[28]。另外omega-3多不飽和脂肪酸的抗炎作用是肌少癥的替代治療劑[29]。維生素和礦物質(zhì)補(bǔ)充劑對CHF合并肌少癥病人也是必不可少的。維生素D通過調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)、鈣耦合、炎癥反應(yīng)、血壓和內(nèi)皮功能來參與心衰的病理生理。此外，補(bǔ)充維生素D可能會(huì)降低心衰病人的血清甲狀旁腺激素和炎性細(xì)胞因子(如TNF-α和CRP)水平[30]。

3 結(jié)論

CHF是一種復(fù)雜臨床綜合征，數(shù)百年來他仍然是心血管領(lǐng)域難以攻克的難題。CHF病人通常伴有肌少癥，導(dǎo)致生活質(zhì)量下降和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。關(guān)于心衰病人合并肌肉丟失的病理生理機(jī)制尚未完全闡明，且對二者的治療仍處于空白階段。對CHF病人應(yīng)進(jìn)行肌少癥的早期篩查，早期建立評估方法和綜合治療策略，從而有效地延緩CHF病人肌少癥的進(jìn)展。