別嘌醇致Stevens-Johnsonz綜合征伴急性腎損傷1例

邢麗

作者單位：150001 黑龍江省哈爾濱市，哈爾濱醫科大學附屬第一醫院腎內一科

別嘌醇可以導致嚴重皮膚不良反應，包括斑疹(maculopapular eruption，MPE)、超敏綜合征(hypersensitivity syndrome,HSS)、Stevens-Johnson綜合征(Stevens- Johnson syndrome,SJS)及中毒性表皮壞死松解(toxic epidermal necrolysis,TEN)等。研究顯示，如果病人發生SJS及TEN,其死亡率可高達10%～40%[1]。我們通過分析我院收治的1例患有多種基礎疾病病人應用別嘌醇導致SJS引發急性腎損傷的病例，并綜合分析多篇文獻，以進一步引起臨床醫師對此藥不良反應的重視。

1 病例資料

病人男，68歲，因“尿酸、肌酐增高1個月，呼吸困難20 d”入院。病人1個月前在當地醫院檢查結果示肌酐150μmol/L，尿酸增高(具體值不詳)。20 d前自覺呼吸困難，但夜間可平臥，無咳痰、發熱，15 d前自行口服別嘌醇50 mg每日1次，口服10 d后自覺皮膚瘙癢，遂停藥，此后全身出現皮疹及破潰，在當地醫院診斷為“藥疹”，自行靜點抗病毒藥物及脫敏藥物(具體不詳)，自覺癥狀較前好轉，10 d前自覺呼吸困難較前加重，尿量較前減少(具體不詳)，2 d前為求診治來我院，檢查發現腎功明顯異常，肌酐為616.7μmol/L，急診于2020-05-29以“腎功能不全”收入腎內科。

既往史：風濕性心臟病、房顫病史18年，先后于17年前及9年前行二尖瓣機械瓣置換及生物瓣置換術，現口服利伐沙班10 mg每日1次，可達龍0.2 g每日2次，地高辛0.25 mg隔日1次，蘇麥卡15 mg每日1次；糖尿病17年，現應用優泌樂早16 U、中14 U、晚18 U皮下注射，長秀霖18 U睡前皮下注射，未定期監測血糖；高血壓病9年，現口服可力洛8 mg每日1次，血壓維持在(130～140 )mmHg /(60～70) mmHg，慢性腎臟病病史7年，未系統診治。有頭孢類藥物過敏史。

查體：一般狀態欠佳，由輪椅推入病房，神志清楚，血壓117/57 mmHg，脈搏96次/min，慢性病容，顏面眼瞼無水腫，輕度貧血外觀，結膜甲床略蒼白，上下唇可見皮膚破潰結痂，紗布覆蓋，口腔內可見破潰結痂；咽部無充血，扁桃體無腫大，胸部可見手術瘢痕;雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音，心律絕對不齊，心尖區可聞及收縮期雜音；腹部平坦，無手術瘢痕，胃區輕壓痛，余全腹部無壓痛及反跳痛;雙下肢輕度可凹陷性水腫，軀干部位密集分布米粒大小暗紅褐色斑，四肢部位可見米粒至豆粒大小暗紫紅色瘀點、瘀斑，壓之不褪色(圖1)。

圖1 病人四肢及軀干皮損表現

輔助檢查：病人自2013年開始間斷多次于我院門診定期檢查，肌酐值波動于110～210μmol/L左右，較為穩定，2020年5月30日達最高789μmol/L。心臟彩超結果顯示二尖瓣生物瓣置換術后，左房增大，右室飽滿，左室壁高值，三尖瓣返流中量，肺動脈高壓，左心功能減低。嗜酸性粒細胞入院時為5.1×109/L,住院后經積極血液凈化及抗過敏治療后嗜酸性粒細胞水平逐漸緩慢下降，2020年6月8日降至正常值(0.2×109/L)。抗痛風藥相關基因檢測結果顯示：病人攜帶1個HLA-B*5801等位基因，檢測位點為rs9262570(*5801)。

治療經過：病人分別于2020-05-31、2020-06-03及2020-06-07間斷行持續性血液透析治療，并給予積極抗炎、抗過敏、糾正電解質紊亂、對癥治療，在治療期間尿量仍很少，24 h尿量為0～100 mL。2020-06-09突然出現心跳驟停，立即給予持續胸外心臟按壓、氣管插管，呼吸機輔助呼吸，腎上腺素靜推，過程中出現室顫，給予電除顫，恢復自主心律，向病人家屬交待病情，家屬拒絕繼續治療，出院。

2 討論

別嘌醇作為次黃嘌呤氧化酶抑制劑，臨床上廣泛用于高尿酸血癥、痛風的治療，最常見不良反應為皮疹，從MPE到嚴重的藥物不良反應，甚至包括HSS、SJS和TEN，腎功能不全者更易發生，病情輕重亦與腎功能損害的程度密切相關[2-3]。別嘌醇所致藥疹具有潛伏期長、皮損反應重、病程遷延反復的特點，而導致急性腎功能衰竭較為少見，考慮與藥物所致的急性間質性腎炎有關[4]。周乃慧等[5]回顧性分析了別嘌醇藥疹的臨床特征及預后因素，結果顯示：死亡率高達12.5%，估算腎小球濾過率及既往有無藥物過敏史是別嘌醇藥疹發生死亡的主要危險因素。本案例病人既往即存在慢性腎臟病病史，且病人存在頭孢類藥物過敏史，基礎疾病繁多(高血壓、糖尿病、風濕性心臟病、二尖瓣置換、高尿酸血癥、房顫)，這些都是病人發生藥疹預后不良的因素。

目前研究顯示,中國大陸漢族人群別嘌醇重癥藥疹(SJS和TEN)與HLA-B*5801等位基因有強烈關聯性，而別嘌醇引起的斑丘疹型藥疹與HLA-B*5801的關聯性不大[1]。在本案例中我們完善了抗痛風藥物基因檢測，結果顯示該病人HLA-B*5801等位基因陽性，發生重型藥疹的風險極大，建議避免應用。中國大陸漢族人群HLA-B*5801的攜帶率較高(SJS和TEN病人可達100%)，與別嘌醇嚴重藥物不良反應有強烈關聯性[1，6]，建議漢族病人服用別嘌醇之前檢測HLA-B*5801基因以預測發生嚴重藥物不良反應的風險。從本案例來看，病人既往存在腎功能損傷、藥物過敏、多種嚴重的基礎疾病，應用別嘌醇一旦出現嚴重的藥疹，死亡率極高，在擬應用別嘌醇治療高尿酸血癥之前應該考慮行基因檢測，或換用其他降尿酸藥物，以避免嚴重不良反應的發生。在基層醫院、社區工作的醫護人員亦應提高對別嘌醇不良反應發生的高度警覺，特別是既往即存在腎功能損傷的老年病人，應用該藥之前應進行充分的評估。