糞菌移植的臨床應用之關鍵技術問題和發展趨勢

鄧凱莉，周玉平，葉國良

作者單位： 315020 寧波，寧波大學醫學院附屬醫院（鄧凱莉、周玉平、葉國良）；寧波大學醫學院（鄧凱莉）；寧波大學消化疾病研究所（周玉平、葉國良）

糞菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）是一種將健康供體的腸道微生物菌群移植到患者腸道內，全面地調節患者腸道菌群的治療方式，用于重建或恢復部分腸道菌群穩態。FMT 作為重建腸道菌群的核心技術，越來越多的研究探索了其適應證、方法學、有效性、安全性和倫理學，除了針對腸道內疾病外，更多的研究投向了FMT對腸道外疾病的潛在治療價值。本文就FMT 技術的關鍵問題、熱點問題和未來發展趨勢等問題作一探討。

1 FMT 技術的起源和發展

人體腸道的菌群數量多達100 萬億個，被稱為遺忘的器官。環境、飲食結構及抗生素的使用等因素都影響腸道菌群的狀態。菌群多樣性降低或菌群種類發生變化會影響機體的免疫調節及物質代謝，腸道菌群失調與多種疾病的發生相關。目前重建腸道菌群主要有3 種途徑：抗生素、益生菌和FMT。FMT 也被稱為人類腸道微生物轉移或糞便細菌療法，它是將經過篩選的健康供體的糞菌移植到受體，通過建立穩定的、復雜的微生物區系來恢復被破壞的腸道微生物群，以糾正失衡。調節腸道菌群以恢復平衡和多樣化的微生物群，實現對免疫狀態異常、血管活性物質數量與活性異常、炎癥和能量代謝異常等的調節，可能具有治療或預防微生物相關疾病的優點。

FMT 作為重建腸道微生物區系的核心療法，具有悠久的醫學歷史。其起源可以追溯到公元4 世紀，我國中醫醫家葛洪利用糞便懸浮劑治療食物中毒和嚴重的腹瀉。2013 年初，美國華盛頓大學Surawicz教授領銜的合作組將FMT寫入臨床指南，用于治療復發性難辨梭狀芽孢桿菌感染的治療，這在FMT醫學史上具有里程碑性的意義。

2 FMT 的技術要點

為了保證 FMT 工作流程的可追溯性和長期安全性，FMT 技術要點可歸納為以下3 點：（1）使用排他性方法為 FMT 篩查健康糞便捐獻者。目前篩選供體的標準被更新為8 個維度：年齡、生理、病理、心理、準確性、時間、生活環境和受體。（2）目前FMT實驗室采用的制備方法為“微濾+離心法”（MPC），經MPC 富集后的糞菌與原始糞便組成分析顯示，細菌的多樣性無明顯差異。實驗室條件要求達到生物安全2 級，以此提高FMT 技術的安全性。（3）糞菌液可以通過結腸途徑經內鏡腸道置管術（TET）重復移植，研究證明TET 是不良事件發生率最低的移植途徑，已被2020 年所發表的FMT 指南推薦。

3 FMT 的社會倫理問題

FMT因其使用具有潛在生物危害的物質對患者進行治療，是較為特殊的治療方法，故而在倫理學角度受到了廣泛排斥，其對社會、倫理和法律的影響是復雜的。FMT 的倫理和社會問題主要包括：（1）患者的知情同意權和脆弱性；（2）如何確定“合適的健康供體”；（3）患者的安全性、風險性和隱私權；（4）FMT技術的商業化及潛在濫用；（5）對公共衛生的影響。這些復雜的問題值得衛生保健專業人員和監管機構反復考慮。

FMT 在臨床治療中的效果不容忽視，在治療的過程中從倫理學出發，規范FMT的使用以保護患者和捐贈者，避免濫用治療，最終使FMT 易被患者接受，從而發揮FMT的臨床治療價值和促進對安全性和有效性的進一步研究。自2013 年以來，北美對FMT已有嚴格的監管，雖然目前一些考慮是假設的，但隨著人類微生物群研究的進展，這些問題可能會變得越來越突出。隨著微生物治療的蓬勃發展，適當的治理和安全監督機制是必不可少，而醫生和患者之間以及公眾之間的信任對于FMT 未來的恰當使用也是至關重要的。

4 FMT 臨床應用的有效性和風險

近十年來，FMT 的臨床應用及相關研究發展迅速，已在國內外廣泛用于艱難梭菌感染、炎癥性腸病、糖尿病、腫瘤、代謝綜合征、肝硬化以及腦腸軸等疾病的治療，并取得了良好的效果。FMT 治療對于傳統治療無效、且與腸道菌群紊亂有密切關系的腸道內外疑難疾病是一個新的、有深遠影響意義的治療選擇。基于已有的循證醫學依據，目前國內外已有多個臨床應用相關的專家共識意見相繼發布，提出了FMT 的適應證和臨床應用策略。

需要重視的是，FMT并非沒有風險，曾有過來自供體的多重耐藥致病菌感染導致受體患者死亡的報道。FMT 主要的不良反應為消化道癥狀如腹瀉、惡心嘔吐及腹痛腹脹，消化道外癥狀主要為發熱，極少部分肺部感染等，而大多數的不良反應都是輕、中度且具有自限性。根據最新的研究報告量化和總結顯示，2000～2020年，FMT 相關的不良反應發生率為19%，主要包括腹瀉（10%）和腹部不適/疼痛/抽筋（7%）。1.39%的患者經歷了FMT 相關的嚴重不良事件，包括感染和死亡，而所有報道的與FMT 相關的嚴重不良事件都發生在黏膜屏障損傷的患者身上。雖然FMT 似乎是高度安全的，但它的方法值得進一步的改進，以減少與移植途徑和與微生物區系相關的不良反應。

5 FMT 標準化方法學的建立

近十年來，FMT 雖然在治療腸道內外疾病方面取得了突破性的進展，但是由于粗糙的糞菌制備過程，復雜臨床工作流程和無法確定的長期安全性限制了其臨床應用。由于 FMT 方法學在國內外尚無統一的標準，導致了各類研究療效的異質性較大，極大地影響了FMT 的臨床推廣應用。基于此，中華醫學會腸外腸內營養學分會等專家組制定了《菌群移植標準化方法學的建立與臨床應用專家共識》，提出了以下13 項標準和方法：（1）FMT診療服務與設施：FMT 治療中心必須配備門診、病房、內鏡服務和生物安全2 級的實驗室。（2）多學科治療團隊。（3）供體的篩選與管理流程：將生理、心理、個人史、穩定性、持續性及限食耐受性6 個維度作為供體篩選標準。（4）菌液制備標準操作流程。（5）腸道準備標準和方法。（6）FMT 實施時機：FMT 不作為治療的首選，在傳統治療手段無效或高復發的情況下作為治療選擇。（7）患者入選與排除標準。（8）移植劑量：移植以活菌量作為治療劑量標準，成人移植糞便量需≥30 g/次，兒童以1 g/kg 體質量計算。（9）移植療程和周期：在確保療效的前提下，盡量減少糞便資源和醫療資源的浪費。（10）治愈標準：同一疾病不同患者及不同疾病其治愈和改善的時間不一致，尚無明確標準。（11）聯合用藥：FMT 全程使用益生菌+益生元；合并中重度腸功能障礙或營養不良，則需聯合腸內營養；聯合治療并存疾病如腸-腦軸異常（焦慮、抑郁及帕金森等）、腸-內分泌與代謝系統、腸-腎臟軸和腸-肺軸等與腸道相關的腸道外疾病。（12）隨訪制度與隨訪平臺的建立。（13）不良反應的處理與預防：應當建立嚴格的不良反應上報制度。

6 FMT 進入洗滌菌群移植時代

手工粗制糞菌的方法一直存在質量和安全性不可控的缺陷，Zhang 等于2019 年命名的洗滌糞菌移植（WMT）是FMT 領域的進步和發展的新階段，研究證明了WMT 在量化和質控移植的洗滌菌群、提高臨床治療安全性等方面明顯優于傳統的手工制備。2019 年底發布了《洗滌菌群移植南京共識》，對供體篩選、洗滌方法、保存與運輸、移植途徑決策、安全與管理等細則提出了指導性意見。WMT 重點體現在方法學的兩大進展：一是基于智能糞菌分離系統的自動化微濾、程序性漂洗、定量、保存和使用，自動化方法取代手工粗制糞菌，以提高效率和安全性；二是結腸途徑經內鏡腸道置管術（TET）使多次移植成為現實，TET 亦是不良事件發生率最低的移植途徑。

綜上所述，用好FMT 不只在于技術，也在于臨床決策。基于對FMT 的認識、技術和價值判斷的思考，通過對技術環節和體系建設的改善，建立標準化法規、采用規范的供體選擇和微生物篩查程序進行糞便準備，減少致病因子傳播的可能性，FMT在進入WMT 時代時安全性將得到大幅度的提升。

(參考文獻略，讀者需要可向編輯部索取)