細胞外分泌蛋白抑瘤素M 在宮頸癌中的研究進展

楊芊蕙，崔李寧

作者單位： 315211 寧波，寧波大學醫學院（楊芊蕙）；寧波市第一醫院（崔李寧）

抑瘤素 M（OSM）是 Zarling 等[1]研究發現的一種對A375 黑色素瘤細胞生長有抑制作用的細胞外分泌蛋白。OSM來自于白介素6（IL-6）家族，它在調節細胞生長分化、基因的表達及細胞存活等方面有著顯著作用。它主要由T 淋巴細胞、中性粒細胞和巨噬細胞分泌，最初是作為抗癌劑引入的。然而，在某些情況下，它會促進癌癥進展[2-3]。目前國內外對OSM的研究熱情仍很高，其具體的作用及相關機制仍有極大的研究空間。在各路學者的不懈研究下，OSM在腫瘤發生發展中起到的作用逐漸得到了揭示，其在不同腫瘤細胞中表達出不同的特異性。本文主要是對近年來OSM 在宮頸癌中的研究進行歸納總結，探討OSM與宮頸惡性腫瘤的關系以及其在宮頸惡性腫瘤臨床診斷及治療中的意義。

1 OSM 的結構、受體和功能

OSM 是一種多效性細胞因子。OSM基因位于染色體 22q12.2，其轉錄受 C/EBP 和 gc 富元素調控，受 STAT 刺激。因此，包括 IL-2、IL-3、GM-CSF 和 EPO 在內的STAT5激活因子導致OSM表達升高[4]。

研究表明OSM的功能實現與OSM受體（OSMR）密切相關。OSM 經由OSMR介導使細胞內的信號蛋白分子激動活化，從而促成相關的功能表達。OSM可以與 I 型或 II 型受體復合物相互作用。I型受體復合物包括LIF受體（gp130/LIFR的分子）和gp130；II型受體復合物包括OSM 受體（gp130/OSMR 的分子）和gp130[5]。OSMR 廣泛表達于多種細胞，如卡波氏肉瘤、黑色素瘤及乳腺惡性腫瘤等[6]。有學者在2007 年的一項研究中證實了 OSMR 在宮頸惡性腫瘤組織中的表達是顯著增高的[7]。由此可知OSM-OSMR 信號在宮頸惡性腫瘤的進展中有著重大影響。

OSM 在多種細胞系和組織中誘導可調節細胞外基質重構、炎癥、分化、獲得CSC標記物、耐藥和增強轉移能力[6,8]。OSM 通過刺激內皮細胞產生趨化因子，誘導中性粒細胞的趨化和黏附而發揮促炎作用[9]。雖然OSM 主要以促腫瘤成分而為人所知，但它在多種癌細胞中可作為一種抗增殖因子[10]。OSM 具有抑制增殖的特性，可作為一種有效的治療靶點。

2 OSM 與信號通路

OSM 可通過多種信號通路發揮其功能，如 JAK/STAT 通路、ERK1/ERK2、c-JNK、p38、PKCd 和 PI3K/Akt 通路。如前所述，OSM被認為是STAT5 的有效激活劑。Hintzen 等[11]在人類 OSMR 中發現了 STAT5 招募位點的雙酪氨酸基元（Tyr837、Tyr839）。JAK2 是 STAT5 的直接激活因子之一，在其他細胞因子受體中也可以看到。與STAT5 不同，STAT1和 STAT3 具有不同的激活機制。雖然STAT1 通過 OSMR 的磷酸化可以以一種受體酪氨酸基序獨立的方式啟動，但JAK1 對其激活至關重要[11]。而在STAT3通路中，細胞內兩個保守的酪氨酸基序（Tyr917、Tyr945）參與了 STAT3 的激活[11-12]。有研究提出，在激活STAT3 通路后，OSM可以使其在宮頸惡性腫瘤細胞中呈現高磷酸化，從而實現對腫瘤進展的影響[13-14]。此外，OSM 還參與了STAT6 的激活，這一功能之前被認為是由IL-4 和IL-13 引起的。

3 OSM 與腫瘤

3.1 OSM 的抑制腫瘤作用 Li 等[15]通過MEK/ERK 信號通路證明了在MDAMB231 細胞中OSM的生長抑制活性。此外，OSM 通過提高mRNA 水平和蛋白穩定性來增強CDK抑制劑p21 和p27 的表達。OSM 介導的E3 連接酶的降解參與了p27 的穩定。兩種CDK 抑制蛋白的積累和對細胞周期蛋白A 表達的抑制可能解釋了細胞因子廣泛而有效的抗增殖作用[16]。另外，有研究表明軟骨肉瘤中腫瘤環境中OSM水平的增強降低了腫瘤的增殖，增加了細胞凋亡。OSM 通過JAK3/STAT1 軸對高級別軟骨肉瘤發揮細胞毒性作用[17]。并且對人肝惡性腫瘤細胞的研究表明，OSM可誘導SMMC-7721 細胞分化和凋亡，降低細胞存活率[18]。

3.2 OSM的促進腫瘤作用 OSM被認為是一種腫瘤相關的細胞因子，在各種癌癥患者或動物模型的血清和腫瘤部位都檢測到高濃度的 OSM。在結腸惡性腫瘤、胰腺惡性腫瘤、骨髓瘤、腦瘤、CLL和肝母細胞瘤中檢測到OSM過表達，并與疾病進展相關[19-24]。

OSM在腫瘤的增殖生長方面有著積極的正向作用。多項研究表明，OSM 通過OSMR和STAT3 信號通路增進細胞生長。兩個OSM 相關受體的激活與細胞增殖和免疫反應的調節有關。Guo 等[25]通過分析膠質母細胞瘤中與OSM受體活性相關的基因，發現OSMR 可能是進展性惡性腫瘤和患者總體生存的預后因素。OSMOSMR 通過 STAT3/FAK/Src 信號通路對膠質母細胞瘤的增殖也做出了巨大貢獻[26]。這種細胞表面細胞因子受體在晚期鱗狀細胞癌和胃腫瘤中也過表達[27]。

另外有研究表明，OSM通過刺激宮頸惡性腫瘤細胞，使血管內皮生長因子、缺氧誘導因子-2 等相關因子的表達顯著增加，進而在腫瘤血管新生方面起著積極作用[27-28]。更有研究提出，宮頸腫瘤細胞的遷徙和侵襲可以受一些蛋白通路所調節，而其中的某些通路與 OSMOSMR 信號密切相關。TGM2/整合素 5 1/纖維連接蛋白通路便是其中的一員，經由OSM OSMR 信號的激活，此通路在一定程度上促進了腫瘤的進展[29]。

4 OSM 與宮頸癌

雖然自實施宮頸癌“三階梯”篩查方案以來，宮頸惡性腫瘤的發病率和死亡率一直在下降，但這一疾病仍然是全世界女性癌癥死亡的主要原因之一[30]?，F已發現宮頸惡性腫瘤的發生與反復、持續高危型人乳頭瘤病毒（HPV）感染密切相關[31]。但是只有HPV 感染尚不能讓宮頸正常細胞轉變為腫瘤細胞[32]。

目前的治療方法幾十年來都沒有改變，晚期疾病的存活率仍然很低[33]。所以為了開發新的治療方法，進一步研究了解宮頸惡性腫瘤進展的分子機制是很重要的。宮頸惡性腫瘤發生的一個關鍵特征是基因組不穩定，這是由增殖的上皮細胞中HPV癌基因表達失調引起的[34-35]。晚期宮頸惡性腫瘤中常見的基因組失衡是5p 染色體拷貝數增加[13,36]。

有研究者通過陣列比較基因組雜交（CGH）技術選出了表達水平與基因拷貝數顯著相關的癌基因：OSMR；同時對110份宮頸鱗狀細胞癌原發標本的組織芯片進行了進一步的熒光原位雜交檢查，結果顯示OSMR對患者的總體生存率有負面作用，且不受腫瘤分期的影響[13]。由于OSMR拷貝數在大部分SCCs中增加，且拷貝數增加與不良臨床結果相關，該基因是一種潛在的預后生物標志物。OSM 與OSMR 的結合促進腫瘤細胞的遷徙及侵襲，從而影響宮頸癌的產生、進展及預后。OSM在宮頸惡性腫瘤中的功能與作用機制得到了進一步的闡述，也為研究OSM在宮頸癌靶向治療中的作用奠定了基礎。

在宮頸惡性腫瘤治療方案的制定上，臨床醫生需要結合腫瘤分期、患者情況及醫療條件等各方面來整體評估，實現個體化治療。一般采用手術和放射性治療為主、化療為輔的綜合治療。50 多年來，放射性治療是局部晚期宮頸惡性腫瘤的標準化治療方法，但在僅接受放射治療后，晚期FIGO ＞IIB 的患者僅有35%～45%被治愈[37-39]。根據1999 年起的歐洲臨床指南，局部晚期宮頸惡性腫瘤（FIGO＞IIB）需同時接受以順鉑為基礎的同步放化療（CCRT）來減少復發率及病死率，但部分患者的治療耐藥是一個主要的臨床挑戰。國外有學者研究分析 OSM 刺激對CRRT 誘導的細胞死亡的影響，發現OSM 預先處理過的STAT3 依賴的宮頸癌細胞對順鉑為主的CCRT 的反應性有所增加[40]。這為臨床上改善宮頸惡性腫瘤放化療的敏感性提供了新的切入點。

5 總結

綜上所述，OSM通過與OSMR的結合來實現它在宮頸惡性腫瘤上的作用。而它在宮頸癌細胞上的作用是多種多樣的，它既能促進腫瘤細胞的增殖、遷徙和侵襲，也能增加其對放化療的敏感性。作為一種具有多種生物活性的細胞外分泌蛋白，OSM 的作用及功能還有繼續被發現和更新的可能，需要研究者繼續深入研究與探索。隨著研究成果的陸續出爐，OSM及其相關制品在以后宮頸惡性腫瘤的診斷、治療及隨訪中的重要性將不斷提高，并將為臨床治療帶來更多的益處。