干眼發(fā)病機(jī)制和治療進(jìn)展

沈念，彭稚薇，李舒凝，吳曉念，劉卓

柳州市人民醫(yī)院眼科，廣西柳州 545006

干眼是受諸多因素影響所引起的眼表疾病，以視力水平下降、眼表不適等為主要特征，同時也存在滲透壓升高與炎性反應(yīng)的淚膜不穩(wěn)定狀況， 患者眼部會有異物感亦或是干澀感，且眼紅怕光，若病情嚴(yán)重容易失明[1-2]。 根據(jù)不同病因?qū)Ω裳圻M(jìn)行分類，一般包括混合型干眼、 干眼綜合征、 性激素失衡性干眼、瞼板腺功能障礙性干眼、環(huán)境性干眼與神經(jīng)傳導(dǎo)障礙性干眼。 雖病因不同，但病變過程整體類似[3-4]。在學(xué)術(shù)界認(rèn)為，在眾多干眼癥發(fā)病機(jī)制中，炎性反應(yīng)為主導(dǎo)因素，同時也包括細(xì)胞凋亡與性激素等。 深入研究并分析干眼發(fā)病機(jī)制與治療進(jìn)展具有一定現(xiàn)實(shí)意義。

1 干眼病理生理特征分析

1.1 眼表細(xì)胞變化

根據(jù)既有研究發(fā)現(xiàn)，借助裂隙燈觀察，干眼患者的眼球結(jié)膜會有輕度充血的情況，而且結(jié)膜囊會分泌黏液、熒光染色著色或者是產(chǎn)生干燥斑。 伴隨印跡細(xì)胞學(xué)的形成，充分利用其低創(chuàng)傷優(yōu)勢，因能夠重復(fù)操作，所以被當(dāng)做干眼基礎(chǔ)研究的首選方案，可對結(jié)膜上皮杯狀細(xì)胞變化以及鱗狀化生程度進(jìn)行觀察[5-6]。而在Nelson’S 分級法中，將上皮細(xì)胞鱗狀化生劃分成4個等級，即正常、輕度、中度與重度。

1.2 黏蛋白變化

黏蛋白的分泌源包括呼吸道、胃腸道與生殖道結(jié)膜上皮細(xì)胞，屬于大分子糖化糖蛋白分泌細(xì)胞，相對分子量的范圍大，范圍在。在臨床統(tǒng)計(jì)中發(fā)現(xiàn)，眼表部位被發(fā)現(xiàn)的黏蛋白種類包括：MUC5B、MVC5AC、MUC1、MUC4、MUC2、MUC7、MUC16[4]。 黏蛋白最常見的生理功能體現(xiàn)在以下幾個方面：①利于角膜表面屈光面的光滑性，確保視覺功能正常；②以免淚液水分流失與干燥；③使淚膜水液層固定并形成凝膠，以保證淚膜的穩(wěn)定；④參與角膜上皮細(xì)胞防御機(jī)制；⑤瞬目可對眼表清潔，使角膜與結(jié)膜上皮更潤滑。現(xiàn)階段，淚液內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)表達(dá)，但淚腺內(nèi)的抗菌功效顯著。

在國外研究中發(fā)現(xiàn)，干眼患者結(jié)膜杯狀細(xì)胞內(nèi)的碳水化合物總量與分布會發(fā)生改變[5]。臨床中指出，干眼中的黏蛋白糖基化會破壞眼表上皮屏障，進(jìn)而提高研磨壓力，嚴(yán)重?fù)p傷上皮。 而且淚液滲透壓的增加和黏蛋白化學(xué)結(jié)構(gòu)變化之間為因果關(guān)系， 兩者相互促進(jìn)，進(jìn)而產(chǎn)生惡性周期循環(huán)。

1.3 淚液組分與滲透壓變化

干眼患者的淚液組分構(gòu)成會發(fā)生變化且淚液總量降低，上皮細(xì)胞的滲透壓增加。在眾多因素當(dāng)中，淚膜不穩(wěn)定與滲透壓增加之間為因果關(guān)系且互相轉(zhuǎn)化。在滲透壓增加的情況下，淚膜蒸發(fā)力度加大或者是淚液流量減少， 加之淚膜不穩(wěn)定性促進(jìn)淚液的蒸發(fā)，也會增加淚液的滲透壓，最終出現(xiàn)炎癥。 淚膜不穩(wěn)定也會引起二次滲透，容易產(chǎn)生一系列并發(fā)癥，致使出現(xiàn)惡性病理生理周期。

2 干眼發(fā)病機(jī)制闡釋

2.1 炎癥因子

絕大多數(shù)干眼的病理機(jī)制均有炎癥因子參與，其作用體現(xiàn)在對淚腺免疫系統(tǒng)的攻擊以及對淚腺體分泌功能的干擾[7-8]。 其中，淚腺免疫系統(tǒng)主要是受淋巴細(xì)胞增生影響而被攻擊，而淚腺分泌功能則因交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)的影響，使眼表感覺神經(jīng)活性被削弱而被干擾。

眼表、 主淚腺與其之間神經(jīng)連接構(gòu)成網(wǎng)狀整體，可有效調(diào)節(jié)淚膜并分泌淚液。在淚液滲透壓升高的情況下會使炎癥級聯(lián)反應(yīng)被激活，淚液內(nèi)釋放大量炎癥介質(zhì)，直接損害眼表上皮細(xì)胞。而急性炎癥會增加淚液總量反射性，且眨眼更加頻繁。慢性炎癥則會導(dǎo)致角膜神經(jīng)感覺衰退且反射活動頻率降低， 致使淚膜不穩(wěn)定、蒸發(fā)量過大。相反，若淚膜長期處于異常狀態(tài)也會引起炎性反應(yīng)，而病理機(jī)制一般通過減少淚液內(nèi)天然抗炎因子分泌量以及蛋白酶、致炎因子激活得以實(shí)現(xiàn)。

在炎癥與免疫介質(zhì)激活的情況下，結(jié)膜杯狀細(xì)胞量會下降，功能也會隨之削弱，黏蛋白實(shí)際分泌量同樣下降[9-10]。 一旦炎癥機(jī)制啟動，結(jié)膜上皮細(xì)胞內(nèi)的炎癥活化標(biāo)志物量會顯著提高，特別是趨化因子、腫瘤壞死因子、白介素等，趨化因子與細(xì)胞因子可對炎性反應(yīng)過程予以協(xié)調(diào)，同樣可對輸送免疫細(xì)胞至炎癥部位的多功能因子加以調(diào)節(jié)。

2.2 細(xì)胞凋亡

細(xì)胞的凋亡是屬于基本細(xì)胞生物學(xué)現(xiàn)象，且在不同細(xì)胞組織內(nèi)的作用不同。通過細(xì)胞凋亡能夠?qū)⒍嘤嗷蛘呤遣恍枰募?xì)胞去除，若細(xì)胞異常也可通過細(xì)胞凋亡予以去除。 根據(jù)相關(guān)醫(yī)學(xué)研究報(bào)道表明，角膜內(nèi)皮細(xì)胞、淚腺細(xì)胞、角膜上皮細(xì)胞與結(jié)膜上皮細(xì)胞凋亡同樣是誘發(fā)干眼的主要原因[11-12]。 對于眼表細(xì)胞凋亡與脫落，或者是細(xì)胞異常增加，均會在凋亡期間受局部組織淋巴細(xì)胞約束，致使眼組織炎癥反應(yīng)顯著加重，干眼表現(xiàn)也隨之惡化。

2.3 性激素失調(diào)

雄激素可對機(jī)體免疫機(jī)制加以調(diào)節(jié)，而眼部屬于性激素作用靶器官，其淚腺等形態(tài)發(fā)育以及分化分泌功能則被當(dāng)做主要調(diào)控對象。 所以說，能夠致使雄激素缺失的方式也可誘發(fā)干眼。但僅因雄激素缺失并不是誘發(fā)干眼的直接原因，僅僅是加重病情的因素。 在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，在雄激素水平降低亦或是炎癥被激活、凋亡期間NF-КB 會對NOS2 基因表達(dá)進(jìn)行誘導(dǎo)，增加一氧化氮釋放量，直接損害淚腺組織與眼表上皮細(xì)胞，最終誘發(fā)干眼癥[13-14]。而雄激素等性激素之間可在互相作用與轉(zhuǎn)化的情況下對機(jī)體分泌產(chǎn)生影響，所以說，將雄激素濃度水平控制在最佳狀態(tài)，可對淚液分泌功能進(jìn)行合理化調(diào)節(jié)。但雌激素在干眼發(fā)病機(jī)制中所發(fā)揮的作用尚未得到證實(shí)。

3 誘發(fā)干眼因素研究

3.1 年齡與性別因素

干眼臨床發(fā)病率會隨年齡增長而增加，且淚液質(zhì)量隨之降低，實(shí)際生成的淚液量減少，蒸發(fā)量偏多。在研究大鼠淚膜后了解到，15 個月大鼠淚膜比5 個月大鼠淚膜要薄，也可說明年齡會影響干眼疾病發(fā)病率。

另外，干眼發(fā)病具有一定性別特點(diǎn)，特別是女性，患病率高于男性，特別是圍絕經(jīng)期女性[2,16]。 在我國，圍絕經(jīng)期女性干眼發(fā)病率接近90%，主要是和圍絕經(jīng)期女性機(jī)體內(nèi)的性激素水平變化存在一定聯(lián)系。根據(jù)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，淚腺與瞼板腺都有雌激素受體與雄激素受體。 圍絕經(jīng)期女性的雄激素水平會降低，致使瞼板腺功能產(chǎn)生障礙， 而且淚膜內(nèi)脂質(zhì)成分顯著下降，縮短了淚膜破裂的時間， 進(jìn)而產(chǎn)生蒸發(fā)過強(qiáng)型干眼，甚至?xí)箿I腺上皮細(xì)胞出現(xiàn)萎縮，且淚液實(shí)際分泌量下降，最終產(chǎn)生水液缺乏型干眼。 在眼表微環(huán)境發(fā)生變化后， 會使淚腺腺泡細(xì)胞受刺激而表達(dá)自身抗原，進(jìn)而形成自身免疫炎癥反應(yīng)， 淚腺上皮細(xì)胞的凋亡、壞死程度加重，淚腺萎縮更嚴(yán)重，最終陷入惡性循環(huán)。對于圍絕經(jīng)期女性干眼患者而言，且淚液滲透壓和性激素水平呈反比，究其原因，在雄激素減少的情況下，淚液實(shí)際分泌量也會隨之下降，直接增加了淚液的滲透壓[17-18]。

3.2 環(huán)境因素

國內(nèi)外對于干眼類型劃分的標(biāo)準(zhǔn)未形成一致認(rèn)可，2020 年版干眼專家共識根據(jù)淚液主要成分或功能異常分為五種類型：黏蛋白異常型干眼、脂質(zhì)異常型干眼、混合型干眼、淚液動力學(xué)異常型干眼、水液缺乏型干眼，而最常見的就是脂質(zhì)異常型干眼。 環(huán)境因素會直接影響淚膜成分與淚液動力學(xué)的過程，尤其是淚液蒸發(fā)過程，影響程度較大。 若空調(diào)房間內(nèi)部空氣的濕度不高，淚液的蒸發(fā)速度就會隨之加快。 根據(jù)相關(guān)研究可知，處于濕度為40%的恒定環(huán)境下，淚液平均蒸發(fā)率由0.056 μl/min 提高到0.17 μl/min[12]。 在長期使用視頻終端的情況下，瞬目會減少，進(jìn)而加快淚液的蒸發(fā)速度。臨床對中度干眼癥患者面對面交流狀態(tài)下與視頻終端交流狀態(tài)下的瞬目頻率進(jìn)行研究了解到，后者瞬目頻率明顯下降。 在使用視屏終端半小時后測量，瞬目的頻率仍有所下降。一般來講，瞬目主要是在擠壓瞼板腺的同時使脂質(zhì)排出量增加，以保證淚膜脂質(zhì)層的厚度得到維持。通過對光學(xué)相干層析成像技術(shù)的運(yùn)用對于眨眼影響淚液動力學(xué)的程度展開研究后可知， 在眨眼以后淚膜的厚度會顯著增加，而眼睛張開狀態(tài)下，淚膜厚度則會下降。 即便瞼板腺功能沒有障礙， 瞬目頻率降低同樣會減少淚腺脂質(zhì)成分，進(jìn)而表現(xiàn)出干眼癥狀。此外，環(huán)境污染也容易誘發(fā)干眼癥，根據(jù)既有研究結(jié)果了解到，空氣當(dāng)中所含細(xì)顆粒物的濃度每立方米增加10 μg，淚液的滲透壓就會下降10.9 mOsm/kg，且干眼癥狀的評分會隨之增長8～12 分， 結(jié)膜杯狀細(xì)胞所形成的黏蛋白5AC 量同樣會降低。

4 干眼臨床治療進(jìn)展

4.1 藥物治療

（1）淚液替代治療。目前，人工淚液成為干眼臨床治療首選方法，纖維素及其衍生物為主要成分，其構(gòu)成比重會對人工淚液黏度以及保留時間產(chǎn)生決定性影響[19-20]。人工淚液的完美性表現(xiàn)在和淚液的一致性，具體指的就是滲透壓、pH 值、黏液蛋白成分與液體黏度等均需和淚液保持一致。 但同樣要注意的是，人工淚液所需防腐劑不能損害結(jié)膜與眼角膜，且與限用物質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)吻合。 人工淚液可增強(qiáng)眼表濕度與潤滑度，對比敏感度顯著銳化， 使視神經(jīng)與眼表獲得所需營養(yǎng)，進(jìn)一步提高視力水平。 若人工淚液中含有防腐劑成分，在頻繁使用的情況下，患者眼表的炎性反應(yīng)過大，必須及時停止使用，并以不含有防腐劑的人工淚液加以替代。 如果一般人工淚液治療效果不明顯，則需對患者血液進(jìn)行抽取并制成血清替代。血清內(nèi)的生物基團(tuán)具有一定生理作用，特別是淚液同源性生長因子、IgG、補(bǔ)體與溶菌酶，抗感染的效果確切，而白蛋白抑制細(xì)胞的凋亡。 正是受同源性影響，使過敏反應(yīng)與毒副作用明顯減少，因而在理論上作為淚液替代品使用。

（2）抗炎藥物治療。 炎性反應(yīng)同樣屬于干眼發(fā)病機(jī)制，所以國內(nèi)外學(xué)者在疾病治療研究中始終將重點(diǎn)集中于控制炎癥因子方面。而常見抗炎類藥物主要有四環(huán)素及衍生物、皮質(zhì)類固醇、糖皮質(zhì)類激素，主要的藥理作用體現(xiàn)在以下幾個方面：①抑制炎癥細(xì)胞與趨化因子， 對前列腺素合成及黏附分子表達(dá)進(jìn)行阻斷，使淋巴細(xì)胞凋亡速度加快。 ②抗菌抗炎活性明顯，對瞼板腺功能障礙的治療效果顯著。特別是中重度干眼患者，糖皮質(zhì)激素的療效確切，但很容易產(chǎn)生毒副作用而影響機(jī)體的免疫功能，因而只能夠短期使用或者是局部性使用。 非甾體類抗炎藥物與環(huán)孢霉素A 是當(dāng)前抗炎效果顯著的一種藥物。 20 世紀(jì)早期，環(huán)孢霉素A 即被作為抗真菌劑與免疫調(diào)節(jié)劑使用， 藥理機(jī)制集中體現(xiàn)在對杯狀細(xì)胞與淚腺細(xì)胞凋亡的阻斷方面，使得淋巴細(xì)胞凋亡的速度加快，以達(dá)到對炎性反應(yīng)抑制的目的。非甾體類抗炎藥物則是對炎癥介質(zhì)生成加以抑制，實(shí)現(xiàn)眼表炎性反應(yīng)的抑制目標(biāo)[14]。 根據(jù)流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果了解到，非甾體類抗炎藥物的效果確切且不良反應(yīng)不明顯，治療更安全。 但在臨床使用中應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)遵醫(yī)囑，一旦癥狀沒有發(fā)生改善亦或是角膜上皮受損，需及時停止用藥。

4.2 中醫(yī)治療

在中醫(yī)理論中，干眼被診斷成陰津虧虛，所以臨床治療的重點(diǎn)應(yīng)集中于滋陰、生津和明目。 而珍湯與杞菊地黃丸則是臨床最常使用的中成藥，在相關(guān)研究中，將杞菊地黃丸應(yīng)用于干眼癥治療中發(fā)現(xiàn)，此藥物可使患者淚膜穩(wěn)定性明顯提高，且角膜上皮異常性隨之下降。 干眼患者采用八珍湯治療后，使其淚液分泌被刺激，淚膜破裂的時間有所延長，使角膜熒光染色水平隨之降低。

現(xiàn)階段，臨床治療干眼患者中，針灸的應(yīng)用十分常見。臨床研究中，選擇17 個穴位對此類患者實(shí)施治療，療效確切，一定程度上增加了淚液分泌量，而且淚膜破裂的時間隨之延長。借用雷火灸療方法可達(dá)到調(diào)和氣血的目的，促進(jìn)眼表血液循環(huán)，使疾病臨床表現(xiàn)明顯改善。

在此基礎(chǔ)上，中藥熏洗這一全新治療手段也備受干眼患者的認(rèn)可。 選用玄參、枸杞子、菊花、生地黃與麥冬五味藥材合理配伍， 并使用高于80℃的開水浸泡，對淚腺等眼表部位進(jìn)行熏蒸，效果顯著。

4.3 手術(shù)治療

如果中西藥治療效果不理想，亦或是對患者視力造成嚴(yán)重?fù)p害，尤其是重癥干眼患者，需及時開展手術(shù)治療， 而最常見的手術(shù)治療方法就是封閉手術(shù)、人工淚液泵與淚小點(diǎn)栓子植入手術(shù)等。

5 干眼臨床護(hù)理方法

5.1 用眼衛(wèi)生指導(dǎo)

患者應(yīng)保證眼部勞逸結(jié)合，盡量在用眼1 h 后休息15 min。在工作狀態(tài)下也應(yīng)當(dāng)有意識增加眨眼的頻率，在休息時多眺望綠色植物。另外，眼球應(yīng)各個方向轉(zhuǎn)動，增加淚液分泌量，有效緩解干眼程度。若長時間使用計(jì)算機(jī)，需保證眨眼的次數(shù)為15 次/min[15]。 眼保健操也可對眼肌功能得到調(diào)節(jié)，使其疲勞程度得以緩解，在干眼癥狀預(yù)防與緩解方面發(fā)揮著重要作用。

5.2 飲食指導(dǎo)

干眼患者的飲食要均衡， 不應(yīng)出現(xiàn)偏食的情況，且盡量攝入容易消化的食物，像是雞蛋、牛奶、瘦肉、魚類和豬肝等。平時可多吃豆制食物與新鮮的蔬菜水果，使機(jī)體吸收的維生素A、維生素C、維生素B 與維生素E 含量達(dá)標(biāo)，盡可能避免使用辛辣刺激性食物。

5.3 眼局部濕度護(hù)理

可選用硅膠眼罩與濕房鏡，能夠?yàn)榛颊咛峁┫鄬γ荛]的環(huán)境，使其眼表部位，尤其是角膜暴露度降低，以達(dá)到淚液蒸發(fā)量減少的目的，對淚液加以保存。

5.4 熱敷眼瞼

熱敷眼瞼操作十分簡單， 屬于物理護(hù)理手段，可使瞼板腺的生理功能得以優(yōu)化，增強(qiáng)淚膜穩(wěn)定性與眼部的舒適性，達(dá)到視功能改善的目的。通常，熱敷的溫度應(yīng)控制在50～70℃，且每次熱敷的時間在10～15 min。如果合理按摩眼瞼也能夠增強(qiáng)護(hù)理效果。

綜上所述，干眼臨床發(fā)病機(jī)制相對復(fù)雜，主要是在互為因果的多個因素作用下引起，僅采取單一治療手段很難獲得理想治療效果。 臨床治療中，不僅要以整體角度對干眼患者不適感加以改善，同樣要結(jié)合具體病因合理制定治療方案，以增強(qiáng)臨床治療效果。