四物湯治療放化療后骨髓抑制的效果探討

韋敏華，文玲波，馬翠麗，湯柳婕

（廣西中醫藥大學第三附屬醫院腫瘤科，廣西 柳州 545001）

骨髓抑制是指骨髓中的血細胞前體活性下降。該病是患者在接受放化療后常見的毒性反應。此類毒性反應通常發生在患者接受放化療后的1 ～3 周，在持續2 ～4 周后可逐漸消失。在此期間，患者的臨床表現以白細胞水平下降為主，可伴有血小板水平降低。因此，在患者接受放化療后，可通過檢測白細胞和血小板計數來判斷其是否發生骨髓抑制。四物湯是治療營血虧虛、血行不暢的常用中藥方劑。該方劑具有補血、活血的功效。本文主要是分析用四物湯治療放化療后骨髓抑制的效果。

1 四物湯的主要功效及其有效化學成分

四物湯是補血、和血的代表方。臨床上常使用該方劑對患者進行補血、活血及調經等治療。四物湯出自《仙授理傷續斷秘方》。該方由熟地黃、白芍、當歸和川芎四味藥物組成[1]。其中，地黃中含有毛蕾花糖苷、5- 羥甲基糠醛及梓醇[2-3]；白芍中含有芍藥內酯苷、芍藥醇、芍藥苷及沒食子酸；當歸中含有藁苯內酯及阿魏酸；川芎中含有川芎嗪、阿魏酸、丁苯肽、藁苯內酯及川芎內酯A[4]。四物湯中的化學成分主要為梓醇、阿魏酸、藁苯內酯、芍藥苷及川芎嗪[5]。2 骨髓造血的作用機制及骨髓抑制的發病機制

骨髓是人體內主要的造血組織，主要包括造血細胞和造血微環境。造血細胞主要由造血干細胞（Hematopoietic stem cells, HSCs）、造血祖細胞及各系前體細胞組成[6]。HSCs 是骨髓中最原始的造血細胞，具有高度的自我更新和自我復制能力，同時可進一步分化為各系造血祖細胞。造血微環境主要由骨髓基質細胞、微血管、神經組織及基質細胞分泌的細胞因子構成[7]。造血微環境是造血干細胞賴以生存的場所，同時也是造血調控的中心環節。造血微環境中的細胞因子、基質細胞、胞外基質、細胞黏附分子等均能影響造血干( 祖) 細胞的功能，此外，造血生長因子對造血干( 祖) 細胞的生存、增殖、分化和黏附具有正性調控作用。骨髓造血是造血干細胞在造血微環境的調控下不斷自我復制更新、增殖、分化、發育并形成各種血細胞的過程。骨髓抑制是指受放射性物質、藥物等多種因素的影響導致骨髓中造血干細胞的活性下降的一種癥狀[8]。骨髓抑制患者的臨床表現主要為白細胞計數、血小板計數和血紅蛋白水平下降等[9]。骨髓抑制的發病主要與患者接受高毒性化療、高劑量化療、化療前白細胞水平較低、發生惡性腫瘤骨轉移、身體機能差等原因有關。骨髓抑制可分為急性骨髓抑制和潛在骨髓損傷。急性骨髓抑制的病因主要為患者接受放化療時所用的藥物對骨髓產生的毒副作用較大，致使其體內的造血干細胞發生耗竭，進而導致其發病。與急性骨髓抑制相比，潛在骨髓損傷的發病過程比較緩慢。這可能與HSCs 凋亡的誘導、骨髓基質受到破壞、HSCs 衰老的誘導等因素有關。通過對骨髓造血的作用機制及骨髓抑制發病機制的研究，臨床上可以通過以下方式改善患者骨髓抑制的情況，包括：1）增加患者造血細胞的數量。2）對患者進行造血干細胞移植手術。3）服用提高白細胞水平的藥物。4）對患者進行輸血治療。5）進行其他的對癥治療。

3 四物湯對接受放化療的腫瘤患者骨髓細胞的影響

放化療是臨床上治療腫瘤的有效方法之一。放化療的毒副作用均較大，該類藥物在殺死腫瘤細胞的同時，還可對患者體內的正常細胞造成損害。骨髓抑制就是腫瘤患者進行放化療后常見的一種并發癥。近年來，四物湯被逐漸應用于放化療后骨髓抑制的治療中。相關的調查研究顯示，將小鼠經2.0 Gy60Coγ 全身照射及注射環磷酰胺誘導發生骨髓抑制，然后再使用四物湯對其進行治療后，其骨髓細胞由G0 期細胞、Gl 期細胞向S 期細胞、G2 期細胞及M 期細胞轉化。四物湯可調控骨髓細胞Bax 和Bcl-2 基因中mRNA 的表達量，恢復粒系祖細胞（CFU-GM）、巨核系祖細胞（CFU-meg）、紅系祖細胞（BFU-E）及多向造血祖細胞（CFU-mix）的集落形成能力和集落數目，從而改善其造血功能[10]。由此可見，四物湯可改善骨髓造血微環境,促進造血生長因子的分泌，恢復骨髓造血細胞周期，進而可改善骨髓抑制。

4 四物湯對接受放化療的腫瘤患者外周血的影響

接受放化療的腫瘤患者出現骨髓抑制后，其外周血中白細胞、紅細胞、血小板及血紅蛋白的水平均可受到較明顯的影響。目前，腫瘤患者在接受放化療后因骨髓抑制導致的外周血中造血細胞數量減少及出現該現象后其能否繼續耐受放化療已成為臨床上急需解決的問題。以往，臨床上常使用西藥提高患者白細胞及血小板的水平，但其治療后易出現病情復發的現象，效果并不理想。此外，相關藥物的價格較貴，不適合在臨床上大規模應用。相關的調查研究顯示，四物湯可提高因60Co 輻射所致貧血的小鼠外周血中白細胞、紅細胞、血小板及血紅蛋白的水平，促進骨髓造血祖細胞的生成，改善CD3+T 淋巴細胞和CD4+T 淋巴細胞的水平[11]。袁久榮等[12]在研究中將80 只小鼠分為兩組，分別使用乙酰苯肼聯合60Co 照射及乙酰苯肼聯合環磷酰胺誘導小鼠發生骨髓抑制后，使用四物湯對其進行治療。接受治療后，兩組小鼠紅細胞、白細胞和血紅蛋白的水平均有不同程度的提高。由此可見，四物湯可改善骨髓抑制的現象，減輕骨髓因輻射及化學藥物造成的損傷。高月等[13]在研究中使用四物湯對因γ 射線造成的血虛證小鼠進行治療后，其外周血中白細胞的水平明顯提高，其骨髓造血干祖細胞的集落形成能力有所增強。王正引等[14]在研究中指出，使用四物湯對環磷酰胺升高所致的貧血模型小鼠進行治療，可提高其外周血中紅細胞計數、白細胞計數及血紅蛋白的水平。孫麗萍等[15]在研究中使用順鉑誘導小鼠發生骨髓抑制后使用四物湯對其進行治療。接受治療后，小鼠外周血中血小板計數明顯提高。可見，四物湯可改善骨髓抑制的現象。

5 小結與展望

用四物湯治療放化療后骨髓抑制可加快機體內細胞周期的轉化時間，抑制骨髓細胞的凋亡。相關的調查研究顯示，患者在接受放化療前、放化療后及放化療過程中使用四物湯進行治療的效果并不相同。患者用藥治療的時間越早，其骨髓造血系統受到的損傷及外周血中各項血液指標受到放化療的影響越小。對四物湯中各單味藥的主要化學成分進行分析，可為臨床上治療放化療后骨髓抑制提供重要的依據。目前，臨床上關于用四物湯治療放化療后骨髓抑制的相關研究較少。筆者認為，臨床上應多開展高質量、多中心、大樣本量的相關臨床試驗，以支持用四物湯治療放化療后骨髓抑制的有效性。此外，臨床上還需進一步對四物湯中各味藥物的有效化學成分配伍進行深入研究，以便更好地發揮四物湯在治療放化療后骨髓抑制方面的優勢。