健脾理氣法治療原發性肝癌研究進展

劉 藝，劉寨東

(1.山東中醫藥大學 中醫學院，山東 濟南 250014；2.山東中醫藥大學第一附屬醫院 腫瘤內科，山東 濟南 250014)

原發性肝癌是指發生于肝細胞和肝內膽管細胞的惡性腫瘤，是為了區別于繼發性肝癌而命名的。流行病學研究表明，肝癌已躍居世界惡性腫瘤致死病因第2位[1]。同時也是我國最常見的惡性腫瘤之一，惡性程度極高，死亡率高居我國惡性腫瘤第2位[2]。目前肝癌的治療方法有肝臟切除手術、肝移植、放化療、介入治療、分子靶向治療、生物免疫治療等療法[3]。在我國，中醫藥在肝癌的臨床治療中應用廣泛，中醫藥聯合現代醫學的治療方式，有助于減少放射治療及化學藥物治療所引起的不良反應，改善患者的相關癥狀，提高患者生活質量[4]。劉嘉湘[5]、王伯祥[6]、陸明[7]、徐濤[8]等學皆認為脾虛是肝癌發生的基本病機，肝癌的發病主要與肝脾兩個臟腑相關，健脾理氣法是臨床常用治法。本研究將通過研究健脾理氣法治療原發性肝癌的立法依據、健脾理氣法在肝癌治療中的臨床療效及實驗研究等，為健脾理氣法的進一步應用提供支持和依據。

1 健脾理氣法治療原發性肝癌的立法依據

1.1 原發性肝癌的病因病機

肝癌在中醫系統理論中常以“肝積”命名，因其臨床表現的不同，在古籍中可常見“黃疸”“癥瘕積聚”“鼓脹”“脅痛”等病名。其外在病因主要為感受邪毒、肝氣郁滯、飲食所傷，此病發生的內在因素主要是臟腑內在功能失調、臟腑虛弱、正氣虧虛。肝癌患者的主要臨床癥狀一方面表現為食欲減退、脘腹脹滿、倦怠乏力、腹瀉便溏、惡心嘔吐等脾虛之象，另一方面表現為脅肋部疼痛、腹痛腹脹、黃疸、或腹部脹大如鼓等邪實之象。由此可見，肝癌的病機主要為患者平素情志郁怒，肝氣不疏，以致肝氣郁結，日久氣機郁滯形成積聚；或患者平素脾胃虛弱，飲食不調，復傷脾胃，脾虛不能運化水濕，以致津液內停，水濕痰瘀搏結于肝絡，形成肝積。疾病后期可出現黃疸、鼓脹等變證。邵峰等[9]通過研究628例中晚期原發性肝癌患者的中醫證素分布特點得出，肝、脾失最常見的病位因素，氣滯、氣虛、血瘀是最常見的病性證素。本病病性屬本虛標實，脾為后天之本，脾氣虧虛是其疾病發生的主要內在因素。于爾辛[10]認為病雖在肝，而其本在“脾”，由病機可見，原發性肝癌的發病主要與肝與脾兩個臟腑相關，而肝郁脾虛貫穿疾病發展的始終。

1.2 肝與脾的關系

肝與脾同居中焦，相鄰而立，兩臟的位置決定了肝脾之間關系的密切。肝與脾在生理上的作用主要體現水谷運化及運行方面?！笆硽馊胛福⒕诟?，淫氣于筋。食氣入胃，濁氣歸心，淫精于脈。脈氣流經，經氣歸于肺，肺朝百脈，輸精于皮毛”(《黃帝內經·素問·經脈別論》)。肝主疏泄，分泌膽汁，輸入腸道，幫助脾胃對飲食物的消化，且通過肝的疏泄作用，使水谷精微上輸心肺，奉心化赤，輸注于四肢百骸、皮毛骨髓。因此，脾得肝之疏泄，則升降協調，運化功能健旺。脾氣健運，水谷精微充足，人體才能發揮正常的機能，才能不斷地輸送和滋養于肝，肝才能得以發揮正常的作用。所謂“土得木而達”，“木賴土以培之”。所以說“肝為木氣，全賴土以滋培，水以灌溉”(《醫宗金鑒·刪補名醫方論》)，“木雖生于水，然江河湖海無土之處，則無木生。是故樹木之枝葉萎悴，必由土氣之衰，一培其土，則根本堅固，津液上升，布達周流，木欣欣向榮矣”(《程杏軒醫案輯錄》)。

病理上，若肝氣疏泄失常，橫犯脾胃，則致脾胃升降失常，臨床上除具肝氣郁結的癥狀外，還會導致胃氣不降的噯氣痞悶，嘔逆納少等肝胃不和的癥狀以及脾氣不升所致的腹脹，運化不良的肝脾不調的癥狀。若肝病導致的膽汁的分泌異常，則可導致脾胃的消化吸收障礙，出現脅痛、口苦、納食不化甚或黃疸等的癥狀。若脾失健運，則會影響水濕的運化，導致水濕內停，久之濕郁化熱，蘊蒸肝膽，以致膽汁外溢，形成黃疸或水濕痰瘀搏結于肝絡，形成肝積。

在五行中，肝屬木，脾屬土。故肝與脾即木與土的關系，木克土，在病理上即木乘土與土侮木的關系?！端貑枴の暹\行大論》云：“氣有余，則制己所勝而侮所不勝；其不及，則己所不勝，侮而乘之，己所勝，輕而侮之?！备文緦嵍杏?，則橫犯脾土。肝的實證[11]主要包括肝氣、肝火、肝陽、肝風、肝寒等，其均可因其有余而傳致脾病，肝氣、肝火、肝風有余，可致中焦氣機阻滯，氣機不暢，脾胃運化失職，痰濁內停，隨之上犯，肝寒亦可犯胃，每夾痰上逆，表現為嘔逆、吐涎沫、胸悶脘痞等癥狀，即所謂“見肝之病，知肝傳脾”是也。土侮木即脾病犯肝，土壅木郁，脾胃是全身氣機運行的樞紐，食積、痰濁、濕熱是影響脾病的主要病理因素。若飲食積滯于脾胃，不能調控氣機的升降出入，則有礙肝氣的疏達，脾氣不能助肝運氣，則致肝郁?！捌樯抵础保⑽甘в谶\化，則生濕生痰，痰濁內生，復阻礙氣機運行，引起或加重肝郁，故肝脾在病理上相互影響。

1.3 健脾理氣法的立法依據

《金匱要略》云：“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾?！惫手委熒蠎匾暋捌⑻摗钡牟C，健脾理氣以補脾之虛。國醫大師周岱翰教授認為：“肝癌病及上中下三焦，與脾胃、膽府最為密切，故臨床施治，宜時時顧及益脾氣，同時辨證輔以養肝陰、滋腎水等法[12]。故根據肝與脾的生理病理關系，以及肝癌發病的病因病機，在肝癌治療過程中當以健脾理氣為治療大法，肝脾同治，顧護脾胃，健脾澡濕，疏肝理氣，同時在辯證過程中參以他法，以期提高患者的生活質量，延長生存期。

2 健脾益氣法在肝癌治療中的臨床應用及實驗研究進展

2.1 改善患者癥狀，延長生存時間

肝癌的早期臨床癥狀隱匿，導致大部分患者發現疾病時已至中晚期，且治療手段容易引起不同程度的副反應，例如惡心嘔吐、腹痛、食欲下降等，給患者帶來痛苦的同時降低了生活質量，對生命失去信心。有研究表明[13]，健脾理氣中藥可以改善患者的相關癥狀，減輕毒副作用，延長生存時間。崔軍輝等[14]觀察疏肝健脾湯治療肝癌化療栓塞術后胃腸道反應，對照組采用化療栓塞術，治療組加用疏肝健脾湯，經治療后，治療組患者的胃腸道反應發生率低于對照組，且中醫癥候評分明顯優于對照組，故疏肝健脾湯有助于改善胃腸功能，提高生活質量。竇麗萍等[15]研究表明肝動脈化療栓塞術(Transcatheter arterial chemoembolization，TACE)中使用的化療藥物會加重脾胃受損，而疏肝健脾利濕方的應用，使患者的臨床癥狀的得到改善，減輕了術后發熱、納差、腹痛、疲乏的程度及持續時間，提高了中醫證候評分，有良好的臨床療效。陳曉樂等[16]以符合入組標準的150例患者為研究對象，所有患者治療期間均給予中西醫綜合治療。中醫治療以健脾理氣方為基礎方，研究者對接受健脾理氣方治療的150例原發性肝癌患者的臨床資料進行了生存分析，得出谷氨酰轉移酶(Glutamyl transferase，GGT)和門脈癌栓是影響肝癌預后的獨立危險因素，而中藥治療是預后的獨立保護因素。肝癌患者配合健脾理氣方長期使用，能夠使生存時間延長。胡鑫等[17]收集原發性肝癌伴腹水的患者76例，隨機分為對照組和治療組，其中治療組在對照組的基礎上予疏肝健脾逐水湯治療，全方共奏溫運脾陽、化濕利水的作用，結果顯示，疏肝健脾逐水湯可以有效減輕患者腹部膨隆、惡心嘔吐、腹滿脹大等癥狀，且副作用較對照組小，可以有效控制疾病進展，提高臨床療效，延長生存期。徐玉玲[18]收集126例中晚期肝癌患者，隨機分為對照組和觀察組，對照組予以TACE聯合常規西藥治療，觀察組在對照組基礎上聯合甘溫益氣健脾湯治療，通過分析比較后發現兩組的谷丙轉氨酶(Glutamic-pyruvic transaminase，ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(Aspartate aminotransferase，AST)水平均顯著降低，而心理健康、軀體活動、社會功能、角色功能等評分均顯著增高，且觀察組優于對照組。表明對中晚期肝癌患者治療上采用甘溫益氣健脾湯聯合介入治療可以降低不良反應的發生，改善預后，提高生存質量。

2.2 調節機體免疫能力，增強抵抗力

脾氣虧虛，運化無力，最終導致病邪積于肝臟，而發為肝積，與機體免疫功能失調，導致機體對腫瘤的監控和殺傷能力下降的發病機理相似。吳友偉等[19]研究表明，健脾養肝方可以通過降低炎性因子白介素-6(interleukin- 6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(Tumor Necrosis Factor，TNF-α)的水平，從而抑制炎性微環境對肝細胞的刺激，調節腫瘤免疫微環境，從而調節腫瘤的免疫功能，增強對腫瘤的抵抗能力，延緩或阻斷癌變。李玉龍等[20]在大鼠造成脾虛模型的基礎上，制作WALK-256肝癌移植模型，研究其T細胞抗原受體的表達情況，因特異性T細胞抗原受體(T cell receptor，TCR)具有識別腫瘤抗原的能力，并可激活T細胞的信號傳導，并激活T細胞的免疫功能。其研究表明高濃度健脾解毒方干預大鼠模型后，肝組織、癌組織中TCR蛋白表達量增多，且外周T淋巴細胞中的TCR蛋白、p-ERK1/2蛋白、ERK1/2蛋白表達量也明顯增加，可能說明高濃度健脾解毒方可以一定程度促進TCR恢復，使其識別腫瘤抗原，增加特異性T細胞的增殖、激活，使其發揮抗腫瘤的免疫作用。楊揚等[21]將原發性肝癌患者分為觀察組與對照組，對照組予常規西醫治療，觀察組在對照組的基礎上聯合健脾扶正湯劑(黨參、茯苓、白術、半夏、黃芪、陳皮、竹茹、薏苡仁、石斛、枳殼、女貞子、甘參)，研究結果顯示觀察組CD3(cluster of differentiation 3)+與CD4(cluster of differentiation 4)+水平高于對照組，肝功能優于對照組，故健脾扶正湯劑可以有效改善肝功能，增強免疫效果。趙華[22]將104例患者分為觀察組和對照組，對照組用雷替曲塞和奧沙利鉑治療，觀察組加用四君子湯，人參為君，健脾益胃、甘溫補中；白術為臣，健脾燥濕、益氣助運；茯苓為佐，健脾滲濕；甘草為使，益氣和中、調和諸藥，全方共奏健脾益氣之功效。結果顯示觀察組治療后脅痛、神疲乏力、納差、腹脹等的癥狀明顯改善，且觀察組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+(cluster of differentiation 8)、自然殺傷細胞(Natural Killer Cell，NK細胞)均顯著升高，提示四君子湯可改善肝癌患者的免疫功能，提高抗腫瘤能力。陳莉媚等[23]建立H22荷瘤小鼠模型，并給予加味四君子湯(人參、白術、茯苓、甘草、半枝蓮、石斛)，發現加味四君子湯在小鼠體內的腫瘤有較好的抑制作用，且可以保護肝腎功能，且推測可能與上調BCL2-Associated X的蛋白質(Bax)、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase，caspase-3)表達、TNF-α和IL-2水平，下調B淋巴細胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)蛋白表達及增強小鼠的非特異性免疫功能相關，從而達到抑制腫瘤活性，增強小鼠體質的作用。

2.3 抑制細胞增殖，誘導細胞凋亡

正常細胞在受到各種致癌因素的作用下，轉化為癌細胞，失去了正常的成熟分化能力，生長旺盛，因此，抑制癌細胞的增殖，誘導癌細胞凋亡，是治療腫瘤的重要環節。目前實驗研究發現健脾理氣的中藥可以通過多種機制抑制肝癌細胞的增殖，在誘導肝癌細胞凋亡等方面發揮出良好的作用。周宇姝等[24]以肝癌細胞HepG2為研究對象，發現健脾理氣抑瘤方可以明顯抑制肝癌細胞的增殖，誘導肝癌細胞凋亡，且聯合熱療有協同作用，其機制可能與上調促凋亡蛋白Bax的表達，且下調凋亡蛋白Bcl-2的表達相關。張曉軒[25]采用Bel-7402肝癌細胞進行體外研究，研究認為健脾理氣抑瘤方對Bel-7402肝癌細胞的增殖有抑制作用，其作用可能與阻止Bel-7402細胞分化過程中的G0/G1周期相關，也可能與下調磷酸化信號傳導子及轉錄激活子3(P-STAT3)、Bcl-xL的表達，上調磷酸化蛋白激酶B(P-AKT)、P53及磷酸化的細胞外信號調節激酶(P-ERK1/2)的表達相關，是作用于多信號通路、多蛋白共同介導的。張斌等[26]研究發現磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3 kinase，PI-3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，AKT)信號通路的在細胞的增殖和存活中發揮重要的作用，且其異常表達與腫瘤發病密切相關，肝癌的發病過程也是如此。健脾解毒的中藥可以調節P13K/AKT信號通路的表達，經人肝癌細胞HepG2試驗后，發現該方可以下調P13K/AKT的表達，有抑制肝癌細胞增殖、促進細胞凋亡的作用。武容等[27]基于網絡藥理學技術篩選補腎健脾方治療肝癌的關鍵成分及靶標，研究發現補腎健脾方含藥血清在48 h和72 h可以明顯抑制HepG2細胞的存活率，并在48 h能夠誘導HepG2細胞凋亡。其作用機制主要與調控磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3 kinase，PI-3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，AKT)/哺乳動物雷帕霉素靶體蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信號通路，調控相關蛋白，進而誘導肝癌細胞凋亡有關。卓少元等[28]研究健脾益氣方對肝癌細胞的影響，發現其可以下調人肝癌細胞SMMC-7721中波形蛋白(Vimentin)的表達，抑制肝癌細胞的增殖，誘導部分肝癌細胞凋亡，其機制可能與Vimentin蛋白水平下調后，NLRP3炎性小體活化分子減少，進而影響NLRP3/Caspase-1信號通路，使其炎癥信號減弱，從而影響肝癌細胞微環境有關，故可以抑制肝癌的發生與發展。

3 討論

目前，肝癌在我國發病形勢嚴峻，現代醫學尚未取得良好的療效。本研究表明健脾理氣中藥的應用在肝癌的臨床治療中取得了較好的療效，為除化療、介入治療、消融治療、手術治療、免疫治療之外，提出了新的治療思路，可以作用于腫瘤多種信號通路，抑制肝癌細胞的增殖、誘導肝癌細胞凋亡，有效改善腫瘤患者的癥狀，提高生活質量，延長生存期，為健脾理氣法應用于原發性肝癌的治療提供了立法依據和技術支持。但目前關于健脾理氣治療肝癌的文獻較少，臨床研究也處于小樣本研究階段，具有一定的局限性，故在未來的研究中，應努力收集規范的大樣本進行進一步的臨床研究。目前實驗中，中藥制劑作用的靶點和通路的調控較多，故亦需要依靠未來先進的生物技術進一步完善。