TDM對重癥患者個體化抗感染治療的指導意義

薛曉燕，周曙俊

常州市第一人民醫院 1 藥學部;2 重癥醫學科，常州213003

重癥監護室（ICU）內患者大多病情危重，體內藥動學變化大，同時合并臟器功能不全與器官支持手段，且耐藥菌感染多見，給臨床抗感染治療帶來了挑戰[1]。臨床藥師基于對藥學專業知識的把握，結合抗菌藥物藥代動力學與藥效動力學（PK/PD）特點，在重癥患者的抗感染及臨床會診中協助醫生制定合理的藥物劑量與給藥方式，是ICU 室臨床藥師日常工作的一個重要內容。

1 重癥感染時抗菌藥物PK/PD 變化

重癥患者發生感染時，毛細血管通透性增加、第三間隙液體增加、表觀分布容積（Vd）增加，親水性抗菌藥物的細胞穿透性較低，主要分布于血液與體液中，藥物Vd 小，其Vd 增加顯著。低蛋白血癥患者常伴有毛細血管通透性增加、組織水腫，使得Vd顯著增加，導致血藥濃度降低[2]。另外，重癥患者存在不同程度的肝腎功能損傷，常在接受持續腎臟替代治療（CRRT）、體外膜肺氧合（ECMO）、血漿置換（TPE）等器官支持手段治療，需要根據抗菌藥物的PK/PD 特點、體外臟器支持對藥物清除的影響[3]、病原體的耐藥性，綜合評估患者的肝腎功能水平與當前所處感染情況，由此來制定一個較為合適的抗菌藥物劑量。當然，真正能實現患者個體化給藥劑量的確定需要依靠治療藥物濃度監測（TDM）。

2 重癥患者抗感染治療目標性用藥

與經驗性抗感染相比，由最低抑菌濃度（MIC）指導給藥劑量確定向前邁進了一步，但須依賴細菌藥敏試驗；若缺乏病原學依據，宜應對本科室、本醫院、本地區的細菌耐藥性情況了解清楚。隨著MIC的增大，抗菌藥物給藥劑量相應增大，時間依賴性抗菌藥物的給藥方式宜由間斷給藥向延時輸注改變[4]。對于ICU 內感染性休克、肝腎功能損傷、多重耐藥（MDR）菌感染、CRRT/ECMO、燒傷等患者行TDM可提高療效、降低毒性，精確指導患者的用藥劑量；但也依賴細菌藥敏結果，且對實驗結果準確度要求較高。

3 抗菌藥物TDM 結果指導劑量調整實例

3.1 達托霉素、替加環素、多黏菌素

患者1，男，33 歲，90 kg，診斷：心跳呼吸驟停，心肺復蘇術后。入ICU 后予AV-ECOM 支持4 天，予達托霉素1 g ivgtt qd 抗感染。2 周后，患者持續發熱，炎癥指標升高，CT 提示兩肺炎癥，連續3 天痰培養：廣泛耐藥鮑曼不動桿菌（XDRAB）（3+），導管培養：廣泛耐藥肺炎克雷伯桿菌（XDRKP），予以更換中心靜脈導管。并予替加環素150 mg ivgtt q12h（首劑300 mg st）聯合多黏菌素B 100 萬單位 ivgtt q12h（首劑200 萬單位st）抗感染。由于患者體重較大，感染較重，行TDM 指導用藥方案調整。臨床藥師首先協助醫生制定穩態抽血點，血樣放冰箱冷藏，再裝冰袋送至外院行TDM，從采樣到得到TDM結果需2 天左右，期間患者的抗感染方案暫未改變。依據病情變化、病原學與TDM 結果等，行用藥方案調整，患者感染得到有效控制，并拔除氣管切開套管，呼吸平穩、言語正常，予以出院并康復治療。

治療中先后得TDM結果：①達托霉素，峰濃度（Cmax）102 μg·mL-1，6 h 濃度（C6h）65.1 μg·mL-1，12 h濃度（C12h）51.3 μg·mL-1，谷濃度（C6h）32.6 μg·mL-1，計算AUC0～24=780。②替加環素，Cmax為2.30 μg·mL-1，6 h 濃度C6h0.915 μg·mL-1，Cmin0.538 μg·mL-1，計算藥時曲線下面積AUC0～24=18.72。③多黏菌素B，Cmax3.47 μg·mL-1，C6h1.01 μg·mL-1，Cmin0.828 μg·mL-1，計算AUC0～24=26.7。

臨床藥師解讀TDM結果：①達托霉素PK/PD指數為AUC0～24/MIC（低抑菌濃度），重癥患者中需達到AUC0～24/MIC≥666；Cmin＜3.2 mg·L-1與各種G+菌感染的住院患者的不良結果有關，Cmin＞24.3 mg·L-1與CPK 升高＞30 倍相關[5]。當MIC 為1 mg·L-1時，該患者達托霉素AUC/MIC=780，偏高；且谷濃度32.6 μg·mL-1，其產生毒副作用風險增高；另外，達托霉素要求Cmax/MIC 59～94[6]，該患者Cmax/MIC 102，偏高。因此，考慮該患者達托霉素濃度偏高，建議降低給藥劑量為0.5 g ivgtt qd。②替加環素治療復雜性腹腔感染目標值AUC0～24/MIC≥6.69；復雜性皮膚或軟組織感染目標值AUC0～24/MIC≥17.9；肺部感染目標值AUC0～24/MIC≥12.8[7]。當替加環素MIC≤1 mg·L-1時，該患者AUC0～24/MIC 達標。考慮藥物濃度暫達標，請醫師根據臨床表現和微生物檢查結果進行判斷，暫無需改變給藥劑量。③多黏菌素B 的PK/PD 推薦為AUC0～24/MIC＞20[7]，當MIC 為1 mg·L-1時，該患者多黏菌素AUC0～24/MIC=26.7，藥敏報告單顯示，多黏菌素B 的MIC 為0.5 mg·L-1（敏感），因此該患者多黏菌素B 的藥物濃度達標，無需改變給藥劑量。

3.2 亞胺培南西司他丁

患者2，女，30 歲，65 kg，診斷：多處損傷、HAP。患者肺部XDRAB 感染，藥敏結果示：亞胺培南、美羅培南的MIC＞8 μg·mL-1。醫囑予亞胺培南西司他丁鈉0.5 g 泵入q6h×2[8]聯合替加環素100 mg ivgtt q12h（首劑200 mg st）抗感染。考慮到碳青霉烯類耐藥，亞胺培南MIC＞8 μg·mL-1，為保證抗感染效果，待該藥穩態后，行TDM 指導下用藥方案調整。

TDM 結果回報：谷濃度5.76 μg·mL-1，峰濃度15.90 μg·mL-1，當MIC=8 時，持效時間，即給藥間隔為藥物濃度超過MIC 的時間占給藥間隔百分比（%T＞MIC）為80%，當MIC=16 時，%T＞MIC 為0%。

臨床藥師解讀TDM結果：亞胺培南為親水性抗菌藥物，Vd 較小，主要通過腎臟清除。碳青霉烯類的PK/PD 指標為%T＞MIC 超過40%，重癥患者可能會受益于更長的暴露時間（例如100%fT>MIC）和更高劑量的藥物暴露（例如2～5×MIC），雖然治療指數通常較寬，但高劑量暴露與神經毒性有關[5]。該患者亞胺培南藥敏結果為MIC＞8 μg·mL-1，建議評估患者的抗感染治療情況，暫時可維持當前給藥劑量，必要時再適當加量并關注神經毒性是否發生。

3.3 利奈唑胺

患者3，男，39 歲，87 kg，診斷：失血性休克、頸部開放性傷口、創傷性縱膈血腫、血氣胸。經驗性予利奈唑胺600 mg ivgtt q12h，考慮到患者為青壯年且傷口滲出明顯，為保證抗感染效果，利奈唑胺給藥達穩態后，行TDM 指導下用藥方案調整。臨床藥師制定穩態抽血點，血樣放冰箱冷藏備用，待行TDM。

TDM 結果回報：Cmin＜0.5μg·mL-1，峰濃度6.36μg·mL-1，給藥后C6h＜0.5 μg·mL-1，計算該患者的AUC約20。

臨床藥師解讀TDM結果：利奈唑胺為中度親脂抗菌藥物，主要通過非腎清除，最大效率為%T>MIC≥85%、AUC0～24/MIC 80～120，當Cmin>7～10 mg·L-1、AUC0～24>300～350 時，可能會誘導血小板減少。利奈唑胺Cmin>2 mg·L-1與AUC0～24/MIC≥80 相關性良好，Cmin在2～7 mg·L-1是推薦的最佳藥物暴露，同時可以減少血液毒性[6]。該患者利奈唑胺的血藥濃度偏低，建議增加給藥劑量為600 mg ivgtt q8h。

3.4 萬古霉素

患者4，男，38 歲，診斷：多處損傷、失血性休克、創傷性膀胱破裂等。血培養提示MRSA，醫囑予萬古霉素1g ivgtt q12h 抗感染，用藥3 天后患者仍高熱。臨床藥師會診知患者體重85 kg，肌酐（Cr）78 μmol·L-1，每天尿量正常，計算肌酐清除率（CrCL）約136.7 mL·min-1，建議增加萬古霉素劑量，并在劑量調整前先抽血測定谷濃度。醫生采納建議，加量為1 g ivgtt q8h，并復測穩態后的谷濃度。經調整后，患者體溫逐漸下降至正常，炎癥指標呈下降趨勢，抗感染有效。萬古霉素血藥谷濃度示：調整前4.6 μg·mL-1，偏低；調整后17.4 μg·mL-1，在推薦的血藥濃度范圍。

臨床藥師分析：萬古霉素為親水性抗菌藥物，Vd 較低，主要經腎臟清除，穩態血藥谷濃度范圍為10～20 mg·L-1，重癥患者需15～20 mg·L-1，AUC0～24/MIC 目標≥400[9]，當病原體的MIC>1 mg·L-1時，達到此比值具有難度。臨床使用時需注意急性腎損傷（AKI）、CRRT、慢性腎衰竭（CKD）、腎功能亢進（ARC）時的劑量調整。該患者為ARC 人群。

ICU 內有20%～30%的重癥患者存在腎功能亢進。創傷、燒傷和大外科手術，甚至感染等誘因導致大量炎癥因子釋放，使得血管通透性增加，心輸出量增加，腎血流腎灌注增多，腎小球濾過率（GFR）顯著增加。還有部分正常腎功能患者但存在CRRT 的情況，如因保守治療無法糾正的電解質水平異常，各種原因導致的肌酸激酶、肌紅蛋白升高，清除炎癥介質等因素，這類患者的藥物清除需加上CRRT的體外清除，也屬于ARC 的患者群體。

ARC 患者在接受標準劑量的抗生素時，82%的患者將達不到治療濃度。ARC 的定義為肌酐清除率CrCL≥130 mL·min-1，與正常腎功能患者相比，其藥-時曲線明顯變窄，AUC 顯著減小，使得%fT>MIC達標率降低，而對Cmax/MIC 影響不大[10]。因此，ARC對經過腎臟排泄的時間依賴性抗菌藥物的影響較大，如β 內酰胺類、糖肽類等需要增加劑量；而濃度依賴性抗菌藥物如氨基糖苷類等則不需調整劑量。

4 小 結

ICU 內重癥患者進行抗感染時，應考慮體內藥動學處于動態變化中，臨床需動態調整抗菌藥物的劑量。在給藥前需結合患者的具體情況，如年齡、體重、Vd 變化、白蛋白水平、肝腎功能，是否接受CRRT、ECMO 等，關注致病菌的耐藥情況與MIC 值，并結合抗菌藥物PK/PD 特性、劑量調整標準等，來確定合適的抗感染藥物與劑量。最有效的劑量調整來源于血藥濃度監測，在有條件的情況下盡可能行TDM，在正確解讀TDM 報告單的基礎上，真正實現個體化給藥，使患者的抗感染獲益。藥師作為ICU治療團隊的一員，參與患者抗感染治療方案的制定與調整，為患者的治療和臨床轉歸起到積極作用。