硫酸阿米卡星注射液上市后安全性及臨床應用真實世界研究*

柯 英

四川綿陽四〇四醫院 臨床藥學部，四川綿陽621000

阿米卡星（amikacin，AK）又名丁胺卡那霉素，是第三代半合成氨基糖苷類抗生素。用于需氧G-桿菌引起的感染性疾病的治療，對許多腸道G-桿菌所產生的氨基糖苷類鈍化酶穩定，不會因此類酶鈍化而失去抗菌活性，作用于細菌核糖體的30S 亞單位，抑制細菌合成蛋白質[1]。該藥抗菌譜較廣，敏感性高，屬于國家基本藥物品種，臨床應用廣泛；但腎毒性是其限制性不良反應。為了解阿米卡星在真實世界中使用情況及其安全性，本研究納入2017 年3月至2020 年12 月醫院信息管理系統（HIS）中醫囑內容有關“阿米卡星”的共1103 例患者，分析其基本信息、給藥劑量、合并用藥以及不良反應等，了解阿米卡星臨床使用和不良反應發生情況，從而進一步指導臨床安全合理的使用。

1 資料與方法

1.1 研究對象

在醫院信息系統（HIS）中，把醫囑內容包含“阿米卡星”的作為納入條件，統計出2017 年3 月～2020 年12 月間共1103 例住院患者，收集其基本信息、診斷信息、醫囑信息、合并用藥以及不良反應等內容。

1.2 分析方法

參照硫酸阿米卡星注射液說明書、《2012 年中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》和《2014 中國產超廣譜β-內酰胺酶腸桿菌科細菌感染應對策略專家共識》以及《銅綠假單胞菌專家共識》。采用頻數分析法描述使用阿米卡星患者的年齡、性別、入院診斷、住院科室等基本情況。使用Clementine12.0 統計軟件；采用Apriori 算法分析數據，它是一種挖掘關聯規則的頻繁項集算法，可對數據進行高效篩選、優化、整合。以支持度（A 和B這2 個項集在事務集中同時出現的概率）為主要參數，通過關聯規則挖掘、發現大量數據中項集（藥物）之間的關聯或相關聯系。同時將出現在數據庫中的2 種進行分析合并，記錄其支持度，篩選出所有支持度大于最小支持度的項集，統稱為頻繁項集，然后由頻繁項集產生強關聯規則，進而挖掘使用頻率較高的合并用藥方案[2]。

2 結果

2.1 患者基本信息

1103 例患者年齡跨度較大，從9 歲至98 歲不等，男性多于女性，見表1。

表1 使用阿米卡星的年齡、性別分布

2.2 科室分布情況

1103 例住院患者所在科室以感染科、呼吸科、ICU 為多，科室分布情況見表2。

表2 使用阿米卡星的主要科室分布

2.3 阿米卡星用法用量及療程

在統計數據中，阿米卡星用法包括全身給藥1043 例（占94.56%）和局部給藥60 例（占5.44%）。其中全身用藥中包括靜脈滴注1033 例和肌肉注射10 例；局部用藥主要為纖維支氣管鏡下沖洗、結膜下注射和腹膜透析液中注射。

用藥頻次包括2 例q12h 給藥，其余1101 例均為qd 給藥。

溶媒選擇以100～250 mL 0.9%NS 稀釋的有800例（占72.53%）；100～250 mL 5%GS 稀釋的有204 例（占18.50%）；5%GNS 稀釋的有29 例（占2.63%）。

給藥劑量有0.8、0.6、0.4、0.3、0.2、0.1 g 不等，其中用量為0.4 g 者最多、有838 例（占75.97%）；其次為0.6 g 者有85 例（占7.71%）；用量為0.8g 者有62例（占5.62%）。

用藥療程從1～79d 不等，其中1～10 d 有748 例（占67.82%）；11～20 d 有242 例（占21.94%）；21～30d有75 例（占6.80%）；31～40 d 有25 例（占2.27%）；41～50 d 有6 例；51～60 d 有3 例；61～70 d 有3 例，71～80 d 有1 例。療程最長者79 天，為1 例45 歲耐藥肺結核伴腦膜炎結核患者。

2.4 阿米卡星用量與年齡分布相關性

見表3。

表3 阿米卡星用量與年齡分布相關性

2.5 主要感染性診斷

根據HIS 系統診斷統計，共獲得西醫感染性診斷1103 條，排名前10 的診斷分別是：肺結核、肺部感染、慢性阻塞性肺疾病、感染性心內膜炎、支氣管擴張伴感染、HIV、腹腔感染、腎盂腎炎、髖關節感染、肺膿腫。

2.6 合并用藥

將合并用藥定義如下:每例患者對應一個ID號，在每個ID 號中尋找阿米卡星的開始使用時間和停止使用時間，如果相同ID 號下，某種藥物的開始使用時間在阿米卡星的使用時間范圍內，則定義該藥物屬于阿米卡星的合并用藥（溶媒、滴眼藥、軟膏不納入合并用藥分析）。

采用Clementine 建立阿米卡星與其他藥物的關聯分析模型，將與阿米卡星合并使用的藥物定義為“前項”，合并用藥數量可能是一種或多種，將阿米卡星定義為“后項”，支持度是在使用阿米卡星的人群中，使用“前項”的百分比越大，支持度越高，說明該合并用藥或合并用藥組合出現頻次越高。與阿米卡星合并使用頻率前5 位的藥物分別是：左氧氟沙星、哌拉西林他唑巴坦鈉、頭孢哌酮他唑巴坦、替卡西林克拉維酸、美洛西林舒巴坦。見表4。

表4 使用阿米卡星的合并用藥情況（n=例）

2.7 不良反應

在1103 例使用阿米卡星患者中，有41 例出現不同程度血肌酐進行性升高、尿量減少和血尿，排除10 例既往有腎功能不全的病例，有31 例可能與阿米卡星使用有相關性，其發生率為2.81%。

在31 例出現血肌酐升高、尿量減少和血尿患者中，男性有21 例，女性有10 例，年齡在62 歲～80歲；其中出現血肌酐升高的有15 例，出現尿量減少的有8 例，同時合并出現血肌酐升高和尿量減少的有5 例，出現血尿的有3 例；使用劑量0.4 g 有19例，0.6 g 有8 例，0.8 g 有4 例；用藥療程5～14 d 不等，最長者14 天。

3 討論

3.1 阿米卡星的適應癥分析

阿米卡星是一種氨基糖苷類抗生素，適用于銅綠假單胞菌及其他假單胞菌、大腸埃希菌、變形桿菌屬、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、沙雷菌屬、不動桿菌屬等敏感革蘭陰性桿菌與葡萄球菌屬（甲氧西林敏感株）所致嚴重感染，如菌血癥或敗血癥、細菌性心內膜炎、下呼吸道感染、骨關節感染、膽道感染、腹腔感染、復雜性尿路感染、皮膚軟組織感染等[3]。

本統計數據顯示，重癥感染、膿毒癥休克、血液疾病合并感染以及免疫力低下患者容易感染耐藥菌。《2012 年中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》和《2014 中國產超廣譜β-內酰胺酶腸桿菌科細菌感染應對策略專家共識》以及《銅綠假單胞菌專家共識》均提及聯合氨基糖苷類有明顯的協同效應，尤其對CRE 的治療。本院是綿陽市傳染病治療中心，結核患者比較集中，近年來耐藥結核越來越多，關于耐藥結核菌，《2016 年WHO 耐藥結核病治療指南》明確規定，阿米卡星、氟喹諾酮類等為二線抗結核替代藥物。在本次統計數據中，有267 例診斷有結核患者使用阿米卡星，包括不耐受HRZE 標準化療方案選擇阿米卡星替代治療和耐藥結核患者，其治療符合診療規范；但該類患者因使用療程較長，使用過程中應進行血藥濃度監測，以保證其用藥安全性和有效性。

3.2 阿米卡星的用法用量分析

硫酸阿米卡星注射液說明書要求成人肌內注射或靜脈滴注。本次統計數據有60 例局部給藥，在局部用藥中，纖維支氣管鏡下沖洗、結膜下注射均為超說明書用藥，需加強宣教和管理，減少不合理用藥和規避醫療風險。

硫酸阿米卡星注射液的用量用于全身感染每12 h 7.5 mg·kg-1，或每24 h 15 mg·kg-1。成人一日不超過1.5 g，療程不超過10 天。本統計數據顯示，93.11%患者未在說明書規定的劑量范圍內使用，存在劑量偏低。該藥為濃度依賴性抗菌藥物，根據PK/PD 理論，主流觀點均建議1 日1 次給藥，一方面提高療效，另一方面可降低不良反應。本次研究中發現，有個別病例每日多次給藥情況，而且給藥劑量均未按說明書推薦劑量用藥，估計與臨床顧慮其腎毒性相關。但目前未見研究阿米卡星腎毒性發生與劑量、療程及基因的相關性的有關文獻，這方面需要深入研究。

硫酸阿米卡星注射液的配制要求每500 mg 加入氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液或其他滅菌稀釋液100～200 mL。成人應在30～60 min 將上述溶液緩慢滴入，應給予患者足夠的水分，以減少腎小管損害[4，5]。本統計數據顯示，少部分患者存在溶媒量偏低現象，應引起臨床重視。

3.3 阿米卡星的合并用藥分析

本統計數據顯示，阿米卡星臨床多與哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、頭孢哌酮他唑巴坦、美洛西林鈉舒巴坦、左氧氟沙星等藥物聯用。相關研究證明，阿米卡星與抗菌藥物等聯用能起到協同作用，從不同環節有效抑制或殺滅細菌生長，提高臨床療效。在臨床使用中，阿米卡星聯用藥物較多，應密切關注其療效，注重合并用藥帶來的收益與風險。需注意氨基糖苷類與β-內酰胺類（頭孢菌素類與青霉素類）混合時可導致相互失活，與上述抗生素聯用時必須分瓶滴注。阿米卡星也不宜與其他藥物同瓶滴注。

3.4 阿米卡星的不良反應分析

阿米卡星注射后可在腎臟皮質細胞和內耳液中蓄積，而且主要經過腎小球濾過排出，有一定耳腎毒性。本研究中主要通過監測腎功能變化，尿量監測，間接反映阿米卡星在使用過程中腎毒性等不良反應。在1103 例使用阿米卡星患者中，有41 例出現不同程度血肌酐進行性升高、尿量減少和血尿，排除10 例既往有腎功能不全的病例，有31 例考慮與阿米卡星使用有相關性。相比已報道的阿米卡星所致不良反應中，最多的為腎毒性，患者出現血尿，排尿次數減少或尿量減少，血尿素氮、血肌酐值增高等，這些癥狀基本一致。其大多可逆，停藥后即見減輕，但亦有個別出現腎功能衰竭的報道[6，7]。其他不良反應，患者可發生聽力減退、耳鳴或耳部脹滿感；少數患者亦可發生眩暈、步履不穩等癥狀。關于聽力減退，一般于停藥后癥狀不再加重，但個別在停藥后可能繼續發展至耳聾，更應強調血藥濃度監測的重要性和必要性。

在阿米卡星用藥過程中，應注意進行下列檢查：①尿常規和腎功能測定，以防止出現嚴重腎毒性反應；②需作聽力檢查或聽電圖檢查，尤其注意高頻聽力損害，這對老年患者尤為重要；③療程中有條件時應監測血藥濃度，尤其新生兒、老年和腎功能減退患者。一日一次給藥15 mg·kg-1者血藥峰濃度應維持在56～64 mg·kg-1，谷濃度應為5～10 mg·kg-1。

4 結論

通過上述分析看出，本院硫酸阿米卡星注射液應用涉及很多科室，覆蓋臨床常見感染性疾病；但不合理應用現象較為普遍。針對在使用阿米卡星過程中存在的實際問題，提出以下改進意見：提升臨床醫生的用藥知識水平，加大培訓宣傳力度；強化和推進臨床藥師參與合理用藥指導；增強醫囑點評審核力度，對不合理用藥及時與臨床溝通反饋；積極推進血藥濃度監測工作，保證臨床安全、有效、合理的用藥。

本研究結果表明，阿米卡星腎毒性發生率2.81%，總體安全性高，而且主要發生在老年患者、尤其是合并基礎疾病多者，臨床應重點監測此部分患者的使用劑量和療程，或避免使用；阿米卡星腎毒性與劑量暴露大小有一定相關性，但本次研究發現，有使用長達1 個多月患者并未出現腎功能損害，所以是否還存在其他制約機制，比如基因等方面因素，值得進一步探索。在用藥過程中，監測腎功能和保證液體量，以及進行血藥濃度監測是重點；另外，探究預防或減輕阿米卡星腎毒性的方法似可成為醫藥研究的熱點，如阿米卡星脂質體的研制、使用阿米卡星的同時，加用有效減輕腎毒性的藥物等[8]。