中間范圍射血分?jǐn)?shù)心力衰竭及其亞組研究進(jìn)展

于婧 王敬萍，2

(1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030001； 2.山西省心血管病醫(yī)院心內(nèi)科，山西 太原 030024)

作為各類心臟疾病的終末階段，心力衰竭(心衰)在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率及再住院率居高不下，帶來極重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。2016年，歐洲心臟病學(xué)會(ESC)發(fā)布新的心衰指南[1]，首次提出中間范圍射血分?jǐn)?shù)心衰(heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF)其左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction， LVEF)為40%～49%這一概念。隨著指南的發(fā)表，致力于HFmrEF的研究迅速增長，對這一新分類的認(rèn)識也在不斷加深。但整體而言，現(xiàn)階段針對這一人群的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)相對不足，相關(guān)的臨床特征及推薦治療信息較少；且根據(jù)單一節(jié)點射血分?jǐn)?shù)(ejection fraction， EF)值進(jìn)行分類也存在著一定爭議。因此本文對現(xiàn)有的HFmrEF的流行病學(xué)、亞組分型、預(yù)后和治療等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行整理綜述。

1 HFmrEF命名的由來及亞組分型

隨著醫(yī)療科技的發(fā)展，人們對心衰的認(rèn)知也在不斷地加深和改變。既往根據(jù)LVEF水平將心衰患者分為EF保留及降低的兩類人群。在過去的試驗中，其EF臨界值多源于經(jīng)驗共識，分類標(biāo)準(zhǔn)并不統(tǒng)一，絕大多數(shù)早期心衰試驗局限于射血分?jǐn)?shù)降低性心衰(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)(LVEF<40%)和射血分?jǐn)?shù)保留性心衰(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)(LVEF≥50%)的患者。2013年美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會(ACC/AHA)指南[2]將缺乏關(guān)注的LVEF 41%～49%的人群定義為邊緣人群(臨界HFpEF)。2016年，ESC正式將LVEF 40%～49%的心衰命名為HFmrEF[1]。2018年中國心衰診斷和治療指南[3]對此進(jìn)行更新，并采用了相同的分類方法。

HFmrEF基于LVEF劃分，而LVEF受多種因素的影響，如時間變化、心衰病因、合并癥和藥物方案等而處于動態(tài)變化狀態(tài)：HFrEF可改善到HFmrEF和HFpEF水平，HFpEF可惡化到HFrEF和HFmrEF水平，同樣HFmrEF也可向HFrEF或HFpEF轉(zhuǎn)變。根據(jù)LVEF的轉(zhuǎn)變，HFmrEF又可分為三個亞組：改善組(LVEF從<40%改善到中間范圍)、穩(wěn)定組(LVEF穩(wěn)定在40%～49%)及惡化組(LVEF從≥50%惡化到中間范圍)。

LVEF動態(tài)改變的特點可能使得根據(jù)單一節(jié)點的EF值確定分類存在一定的局限性。目前對HFmrEF亞組的研究相對不足，其亞組的提出有助于更深入地探索HFmrEF的特點，并且在臨床實踐中對患者進(jìn)行連續(xù)的評估和監(jiān)測可能更為重要，更有益于臨床醫(yī)生制定針對性和個性化的治療方案。

2 流行病學(xué)及臨床特征

根據(jù)美國2013—2016年NHANES的數(shù)據(jù)，全美估計有620萬人患有心衰，這一數(shù)字將持續(xù)增加，預(yù)計到2030年全美心衰總?cè)藬?shù)將超過800萬[4]。《中國心血管健康與疾病報告2019》指出，現(xiàn)階段中國心血管病現(xiàn)患人數(shù)為3.30億，其中心衰患者約890萬[5]。回顧一系列國內(nèi)外心衰相關(guān)的臨床研究發(fā)現(xiàn)，HFmrEF占心衰患者總數(shù)的17%～24%[6-10]，其許多臨床特點如年齡、性別、心率和體質(zhì)量指數(shù)等介于其他兩類心衰類型之間；同時與HFpEF相比，HFmrEF有更高的缺血病史[11-13]。韓國急性心衰注冊中心的研究發(fā)現(xiàn)，HFmrEF患者在HFrEF和HFpEF之間表現(xiàn)出中等的流行病學(xué)特征，缺血性病因比例方面HFrEF組(42.4%)和HFmrEF組(44.8%)均高于HFpEF組(21.7%)[12]。中國心衰注冊中心的回顧性研究顯示，HFmrEF在既往心肌梗死、缺血性心臟病病因、抗血小板藥使用、血管成形術(shù)或支架植入的比例明顯更高[11]，這與一項匯集了302個臨床中心試驗結(jié)果的研究相似[13]。

此外，在針對HFmrEF亞組的研究中，美國的一項回顧性隊列研究的448例入組HFmrEF患者中，35%為改善組，15%為穩(wěn)定組，50%為惡化組。其中惡化組的患者更有可能是女性，并且有接受過化學(xué)療法的病史；改善組的患者更年輕，更有可能有慢性腎臟病史[14]。華盛頓大學(xué)心衰登記中心對168例HFmrEF患者的研究顯示，改善組占比73%，惡化組占比17%，穩(wěn)定組占比10%。HFmrEF改善組的冠狀動脈疾病更多，HFmrEF惡化組的高血壓和舒張功能障礙更多[15]，顯示出HFmrEF不同亞組之間具有一定差異性。

3 EF的轉(zhuǎn)變及預(yù)后

綜合國內(nèi)外相關(guān)臨床研究結(jié)果，在死亡率及其他主要不良心血管事件方面，盡管大多數(shù)研究傾向于HFmrEF患者介于HFrEF和HFpEF之間[9，11-12]，但仍有不同的研究結(jié)果出現(xiàn)。中國心衰注冊中心HFmrEF患者的1年全因死亡和心血管疾病死亡率介于其他二者之間；主要不良心血管事件發(fā)生率HFrEF患者為12.3%，HFmrEF患者為6.5%，HFpEF患者為2.9%(P<0.001)[11]。與ESC心衰研究結(jié)果相似，HFmrEF患者1年全因死亡率為7.6%，HFrEF為8.8%，HFpEF為6.3%[16]。韓國急性心衰注冊中心對5 374例心衰患者住院期間HFrEF、HFmrEF和HFpEF的全因住院死亡率的統(tǒng)計分別為7.1%、3.6%和3.0%，但3年隨訪期間全因死亡率在3種不同的心衰類別之間無顯著差異[12]。此外一項容納109 257例患者的薈萃分析顯示，作為一個單獨的研究實體，雖然HFmrEF的臨床特征介于其他兩類之間，但全因和心血管死亡率最低(HFmrEF 26.8% vs HFrEF 29.5% vs HFpEF 31.0%)[17]。

整個心衰病程中的LVEF處于不斷的變化中，尤其在HFmrEF中更易觀察到與預(yù)后相關(guān)的重要的LVEF雙向轉(zhuǎn)變[7，18]，對于HFmrEF總體預(yù)后結(jié)果的差異，不除外其各個亞組占比不同以及其各亞組間異質(zhì)性而導(dǎo)致。如日本的一項大規(guī)模前瞻性觀察性研究(CHART-2研究)結(jié)果顯示：1年時HFmrEF過渡到HFpEF和HFrEF的概率分別為44%和16%，3年時分別為45%和21%。同時觀察到在1年后由HFmrEF轉(zhuǎn)為HFrEF患者的死亡率增加，HFrEF在1年時轉(zhuǎn)變?yōu)镠FpEF或HFmrEF的患者比仍保留為HFrEF患者的預(yù)后更好[7]。

根據(jù)LVEF的轉(zhuǎn)變，HFmrEF可分為改善、穩(wěn)定及惡化三個亞組。而HFmrEF患者的臨床結(jié)局與先前的EF水平密切相關(guān)[14，18-24]。美國的一項針對448例HFmrEF各亞組的研究發(fā)現(xiàn)：經(jīng)過平均2.24年的隨訪后，與改善組相比，惡化組患者全因死亡率和住院的風(fēng)險增加了1.34倍，心血管死亡率和心衰住院綜合風(fēng)險增加了1.71倍，而改善組患者和穩(wěn)定組患者之間的結(jié)果無顯著差異[14]，該研究結(jié)果提示既往EF變化也會影響HFmrEF患者的預(yù)后，并且可能是未來臨床事件的重要決定因素。這與Nadruz等[19]的研究結(jié)果相似，該研究對944例有臨床指征的心衰患者進(jìn)行了心肺運動試驗發(fā)現(xiàn)：從先前收縮功能降低恢復(fù)的患者(入院時LVEF為40%～55%，既往LVEF<40%，HFm-recEF患者)的死亡和復(fù)合終點風(fēng)險低于HFrEF；并且與穩(wěn)定的HFmrEF相比，雖然二者具有相似的臨床特征和運動耐量，但HFm-recEF預(yù)后更好。在更大樣本的意大利的一項多中心心肺運動試驗研究中也驗證了該結(jié)論。該試驗綜合分析了4 535例HFrEF患者和1 176例由HFrEF恢復(fù)到HFmrEF的患者(rec-HFmrEF患者)的數(shù)據(jù)后指出，rec-HFmrEF組女性患病率較高，肺動脈收縮壓、腦鈉肽/N末端腦鈉肽前體、心房顫動和缺血性病因百分比較低，相關(guān)心肺功能運動試驗參數(shù)提示rec-HFmrEF組功能損害較低；生存分析顯示，rec-HFmrEF組5年心血管死亡率明顯低于HFrEF組(5.2% vs 8.0%)[20]。類似的，Gu等[21]針對心衰類別間轉(zhuǎn)換的一項前瞻性觀察隊列研究也顯示，改善了LVEF的心衰患者病死率最低。此外在一項關(guān)于年輕心肌梗死患者的長期預(yù)后與心衰恢復(fù)之間關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)：在1 724例心肌梗死患者中，近1/3的年輕患者出現(xiàn)左心功能不全，其中EF恢復(fù)發(fā)生率>40%，并且在11.1年的中位隨訪時間中觀察到EF的恢復(fù)使全因死亡率降低了88%，心血管疾病的死亡率降低了90%[22]。不同分組的預(yù)后顯著差異表明，在LVEF中等的患者中，LVEF的恢復(fù)是預(yù)后較好的標(biāo)志。此外，韓國急性心衰登記中心對EF下降的HFpEF(入院時LVEF≥50%，1年后<50%，HFdEF)的特點和轉(zhuǎn)歸進(jìn)行了研究，在4年的隨訪中，HFdEF患者的病死率明顯高于持續(xù)HFpEF的患者，死亡風(fēng)險增加了近兩倍[23]。同時日本的一項前瞻性觀察性研究[24]對1 082例HFpEF患者進(jìn)行了6個月的隨訪發(fā)現(xiàn)，有13%的患者LVEF下降至40%～49%，17%的患者LVEF<40%。在Kaplan-Meier分析中，各組的不良心血管事件發(fā)生率隨LVEF的惡化而逐漸升高，這表示LVEF變化的初步評估對于確定HFpEF患者的治療和預(yù)測預(yù)后至關(guān)重要。

綜合上述相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，盡管HFmrEF的整體預(yù)后傾向于介于HFpEF和HFrEF兩類之間，但HFmrEF的三個亞組之間又有不同的預(yù)后特點。多項研究均表明EF的方向性變化可提供重要的預(yù)后參考價值。EF的波動進(jìn)一步增加了HFmrEF臨床情況的復(fù)雜性，單一的分類可能過于籠統(tǒng)，無法準(zhǔn)確地描述HFmrEF患者的臨床特征及預(yù)后特點，將從HFrEF恢復(fù)到HFmrEF的患者、穩(wěn)定在HFmrEF的患者及從HFpEF惡化到HFmrEF的患者區(qū)分開來，使用更詳細(xì)的表型分析可能更有助于描述此類患者的特征，更好地識別HFmrEF中的高危患者并予以精準(zhǔn)的治療策略，使患者受益。

4 治療

目前對于HFmrEF患者的藥物治療仍在不斷摸索中。隨著臨床試驗的開展，觀察到此類患者在β受體阻滯劑、螺內(nèi)酯、沙庫巴曲/纈沙坦(LCZ696)和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑中的治療效益。Cleland等[25]發(fā)表的一項薈萃分析顯示β受體阻滯劑可改善HFrEF患者的預(yù)后，并且在LVEF 40%～49%的患者中也觀察到了相似的治療益處。然而在最近的瑞典心衰注冊中心的研究中，通過1.3年(中位時間)的隨訪，并未觀察到β受體阻滯劑對HFmrEF或HFpEF患者的預(yù)后改善[26]。在美國TOPCAT登記的1 767例LVEF≥45%的患者的研究中發(fā)現(xiàn)：與安慰組相比，螺內(nèi)酯可降低心血管死亡風(fēng)險；并且相比于男性患者，螺內(nèi)酯更能改善女性患者的預(yù)后[27]。PARAGON-HF試驗結(jié)果顯示與纈沙坦組相比，LCZ696使HFpEF患者(LVEF≥45%)總的心衰住院率和心血管死亡風(fēng)險降低了13%，并在亞分析中觀察到EF值45%～57%的患者以及女性患者中更明顯的受益[28]。合并了PARADIGM-HF和PARAGON-HF數(shù)據(jù)的大型分析表明，與腎素-血管緊張素拮抗劑相比，EF低于正常的患者，包括那些具有中段EF的心衰患者，可能會從LCZ696中受益[29]。在7 598例參加CHARM計劃的患者中觀察到坎地沙坦在HFmrEF中的治療益處：在平均2.9年的隨訪期間，坎地沙坦顯著降低了LVEF<50%患者的心血管死亡風(fēng)險及再發(fā)心衰住院風(fēng)險[6]。

然而目前專門針對HFmrEF及其亞組的藥物治療研究相對缺乏。華盛頓大學(xué)心衰登記處登記的患者進(jìn)行病例對照研究發(fā)現(xiàn)，盡管HFmrEF三個亞組之間接受類似的藥物治療，但相對于HFmrEF惡化的患者，HFmrEF改善的患者的臨床結(jié)局顯著改善[15]，這提示HFmrEF各亞組對于治療的反應(yīng)不同，可能反映出潛在的病理生理學(xué)差異。Brann等[14]的研究顯示改善組的患者比其他亞組的患者更有可能接受血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、β受體阻滯劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑和利尿劑，并接受植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器或心臟再同步化治療，其改善組與惡化組的預(yù)后差異提示，對于LVEF從>50%水平到惡化的這部分患者應(yīng)采取更為積極的治療方案。

5 總結(jié)

HFmrEF中包含了不同來源的患者，他們有不同的臨床特征及預(yù)后特點，僅以單一EF為基礎(chǔ)的心衰分類存在一定的局限性，EF的雙向變化可提供重要的預(yù)后參考價值，其改善組的預(yù)后改善提示對于HF患者LVEF恢復(fù)管理的重要性。對于惡化組，給予更積極的藥物等支持治療以期進(jìn)一步改善預(yù)后及生活質(zhì)量。目前仍需更多的病理生理學(xué)研究、前瞻性及回顧性分析數(shù)據(jù)，對HFmrEF進(jìn)行更詳細(xì)的表型分析，更深入了解其亞組患者的臨床特征，幫助臨床上制定更精準(zhǔn)的治療方案。