心肌纖維化的無創影像診斷進展

倪金榮 雷軍強

(1.蘭州大學第一臨床醫學院，甘肅 蘭州 730000； 2.蘭州大學第一醫院心外科，甘肅 蘭州 730000； 3.蘭州大學第一醫院放射科，甘肅 蘭州 730000)

心肌纖維化(myocardial fibrosis，MF)是以心肌的細胞外基質異常增生堆積、膠原成分比例失調、膠原纖維排列紊亂為特征的疾病[1]。MF通常導致心室壁硬度增加和心臟重構，是許多心臟病的常見病理特征和發生心律失常的病理基礎[2]，MF的嚴重程度與心臟泵衰竭及心臟性猝死率顯著相關[3]。除此之外，已有大量研究證實MF與心臟病患者的預后密切相關[4-7]。因此，MF的早期診斷和定量評價在心血管疾病診療中具有重要價值。

現階段，評估MF的金標準依然是心肌病理活檢，但活檢屬于有創檢查，檢查風險大，難度高，并且不易被患者接受，加之有很大的取樣誤差，不能準確且全面地量化評價整個心臟的纖維化程度，諸多的劣勢嚴重限制了它在臨床中的應用[8]。隨著成像設備的更新和影像技術的進步，心臟的成像方式更加多樣化，例如超聲心動圖、單光子發射計算機斷層成像(single photon emission computer tomography，SPECT)、正電子發射斷層顯像(positron emission tomography，PET)、多排螺旋計算機體層攝影(multi-detector spiral computer tomography，MDCT)及心臟磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)，能檢測不同程度的心肌生理或病理改變以及MF。這些影像學技術在心臟疾病的診斷、治療及預后評估中發揮了重要作用?，F就臨床中能用于無創評價MF的影像學技術做一全面綜述。

1 超聲心動圖

1.1 心肌的超聲背向散射技術

心肌超聲背向散射技術可反映心肌組織的細微結構變化，心肌背向散射積分(integrated backscatter，IB)能對心肌的結構特征及功能變化進行定量評價，校準后IB值越大，表明MF的程度越高[9-10]。心肌超聲背向散射技術還可檢測心動周期中的心肌動態剛度變化[11]，可通過觀測IB參數的動態變化，分析心肌病變類型及嚴重程度。 盡管在廣泛的MF患者中校準的IB和MF之間存在一定的相關性，但在纖維化程度較輕的患者中，這種關系尚不清楚[12]?？傮w而言，由于超聲背向散射技術敏感性不高，重復性欠佳，目前多應用于動物模型實驗，尚未被廣泛應用于評價MF的臨床實踐中。

1.2 斑點追蹤超聲心動圖

斑點追蹤超聲心動圖(speckle tracking echocardiography，STE)是一種超聲新技術，通過對心肌回聲斑點進行高幀頻追蹤來運算重建心肌組織實時運動和形變，定性和定量地顯示心肌的運動速度、位移、應變、應變率、心臟的旋轉角度和速度，STE參數能評價心肌的整體及節段運動能力及形態改變，比常規超聲心動圖技術更早地揭示MF過程中的功能異常[13-15]。但STE更側重于功能性指標的評價，對組織學特征的顯示有欠缺，因此STE技術診斷MF的能力并無明顯優勢[16]。

2 心肌核素顯像

2.1 SPECT

心肌灌注顯像是臨床常用的心肌核素顯像方法。大量研究表明，SPECT心肌灌注成像可用于評估已知或疑似冠心病的患者，不可逆的灌注缺陷是MF的間接標志[17-18]。分子影像學顯示膠原蛋白的形成特異性較高，avβ3整合蛋白由活化的心肌成纖維細胞和內皮細胞表達，代表心肌梗死后血管生成和瘢痕形成的靶標，用99mTc標記的Cy5.5-RGD成像肽與此類靶標結合以評估心肌重構[19]。 Verjans等[20]研究表明，心肌梗死后12周，放射性標記的血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑的攝取增加證明了成纖維細胞的增殖活性。

2.2 PET

灌注組織指數已被用作MF的間接標志物，研究顯示該指數的降低與缺血性心臟病CMR估計的纖維化程度相關[21]。此外，可灌注的組織指數在晚期擴張型心肌病的患者中降低，表明可能存在間質纖維化[22]。[18F]-氟代脫氧葡萄糖攝取明顯減少或缺乏也可表明組織纖維化[23]。分子PET可能會評估纖維化形成的潛在機制，但當前此技術仍處于實驗階段，需在臨床研究中進一步驗證。

3 MDCT

MDCT掃描時間短，圖像清晰，空間分辨率高，不受體內金屬植入物影響，在心臟疾病患者中有獨特優勢。基于MDCT的細胞外容積(extracellular volume，ECV)也能評價心肌的組織特性，與CMR及病理結果具有良好的相關性[24]。由于對比度分辨率低，使用MDCT檢測心肌組織彌漫性異常要比評估局部瘢痕更具挑戰性。一項針對心力衰竭患者和健康個體的研究發現，通過CMR和MDCT獲得的ECV之間相關性較好 ，但只能較可靠地分析心肌的前壁和前外側壁[25]。另一項針對主動脈瓣狹窄患者的研究也表明，用平衡CT技術測量的ECV和用平衡CMR測量的ECV以及MF的組織學定量有很好的相關性[26]。另外，MDCT還被用來研究肥厚型心肌病患者心肌的組織特征改變，再次證實MDCT可以檢測MF，且可作為有CMR禁忌的患者心肌成像的影像手段[27]。

4 CMR

CMR不僅可清晰地顯示心臟的解剖結構，準確地評估心臟功能，在無創評價心肌組織表征方面也很出色，其多參數能力在系統性心臟檢查中優于其他成像方式。

4.1 心肌延遲強化

結合釓造影劑的CMR心肌延遲強化(late gadolinium enhancement， LGE)技術可評價心肌灌注和心肌活性，無創檢測MF的結果與心肌組織學診斷有較高的一致性，是現階段MF診斷的影像學金標準。正常的心肌細胞排列很緊密，細胞外基質占較小比例，MF時心肌細胞被纖維瘢痕替代，引起膠原纖維細胞外基質增多，導致對比劑區域性濃度升高，信號相對增強。目前，LGE已被廣泛應用于心肌梗死后心肌瘢痕組織和MF的檢測。Kim等[28]的一項國際性隨機雙盲多中心臨床研究表明，LGE對急性心肌梗死后的MF診斷敏感度為99%，對慢性心肌梗死后的MF診斷敏感度為94%。也有研究證實，CMR-LGE可檢測心肌梗死后早期的微小梗死灶，其敏感度高于SPECT，具有更高的診斷價值[29]。

LGE成像雖然在檢測局灶性MF方面功能強大，但在檢測彌漫性MF方面還存在局限性。因為LGE需指定正常心肌作為對照，而在彌漫性MF中，無法對受累和未受累的心肌組織進行區別。除此之外，釓對比劑可導致過敏及腎損傷等不良反應，且心臟檢查對患者、設備及操作人員要求都較高，心臟植入物也是檢查禁忌證，限制了CMR-LGE的臨床應用。

4.2 CMR-T1 mapping

T1 mapping技術不僅可識別和量化評價局灶MF，還可對彌漫性MF進行量化[30]。初始T1 mapping可通過直接掃描獲得，由于每種組織類型在特定場強下均具有正常T1弛豫時間的特征范圍，偏離該范圍可能表示疾病或生理變化[31]。T1弛豫時間因組織中游離水含量增加而延長，纖維化和ECV擴張區域的特點是積水，這通常會延長初始T1值[32]。根據初始T1值的變化可判斷心肌的病理改變，通常在急性冠狀動脈綜合征、心肌梗死、心肌炎、心臟淀粉樣變和彌漫性MF的患者中，表現為初始T1值增大[33]，而在肺鐵末沉著病和法布里病患者中表現為初始T1值減小[34]。初始T1 mapping的優點是無需對比劑， 因此在腎功能較差的患者中很有優勢。

增強的T1 mapping是在注入釓對比劑后進行掃描所獲得的組織T1值構成的像素圖。MF患者因纖維化組織中毛細血管密度降低和細胞外基質增加，表現為注射釓對比劑后延遲排出。濃集的釓對比劑使質子的馳豫速度加快，使T1縮短，表現為LGE像的高信號。ECV是細胞外基質的容積占整個心肌組織容積的百分比，是對細胞外的釓對比劑的量化評價。結合初始T1值和增強后T1值可計算ECV，計算公式為：

ECV值可直接反映心肌組織重構的程度，定量評價局灶性和彌漫性MF[35]。

Coelho-Filho等[36]通過動物模型實驗表明，T1 mapping和ECV定量與組織病理學上的膠原蛋白體積分數和彌散性MF有良好的相關性。在臨床應用方面，多項隊列研究也證實了T1 mapping和ECV在多種心臟疾病中對MF的臨床診斷價值[37-39]。雖然T1 mapping和ECV在診斷MF及評估患者預后方面優于LGE[40]，但需注意的是，T1和ECV的測量與年齡和性別有關。除此之外，升高的T1值或ECV值不一定能反映彌漫性MF的發展，因此必須在排除混雜因素后進行解釋，且要使用年齡和性別匹配的對照[41]。T1 mapping雖然是現階段心肌成像研究的前沿，但缺少國際統一的技術規范，磁場強度、掃描序列和后處理方法等不同導致T1值及ECV值的誤差嚴重限制了這項新技術在臨床中的應用。針對這些問題，國際多中心CMR研究(NCT02407197和NCT03749343)已在進行中，以期能獲得大量數據，對T1 mapping技術進行規范。

綜上所述，能用于MF診斷及定量評價的無創影像學技術較多，但各有優缺點，總體而言，CMR在心肌影像評價中最有優勢。隨著影像技術的逐步更新，無創影像學參數將在疾病診斷、治療決策及預后判斷等方面發揮重要作用。未來先進的心臟影像技術有望成為風險分層和個體化醫學的重要組成部分，針對不同的需求精確地選擇適當的影像手段以及綜合判斷，才能為臨床提供更多的有價值信息。