單純左心耳干預預防心源性腦卒中的研究進展

王梓良 何一秀 林偉力 張再磊 褚銀平

(1.山西醫科大學第五臨床醫學院，山西 太原 030001； 2.杭州師范大學附屬醫院，浙江 杭州 310000)

心房顫動(atrial fibrillation，Af)是臨床上最常見的心律失常之一[1]。在中國，成人(年齡≥45歲)Af患病率約為1.8%，預計到2035年其患病人數將是現在的一倍以上[2]。Af患者生活質量下降，血栓栓塞事件發生率高，而最嚴重的是腦卒中事件，給患者家庭和社會帶來很大的負擔。同時，Af所導致的心源性腦卒中一旦發生，將有20%的致死率和60%的致殘率。因此預防腦卒中事件的發生一直是Af患者治療的重要環節[3]。

1 Af與心源性腦卒中的關系

Af患者的左心房收縮功能紊亂，血液在心房腔內尤其是左心耳(left atrial appendage，LAA)內淤滯形成血栓[4]，血栓栓塞隨血流進入腦部導致心源性腦栓塞，即心源性腦卒中。雖然引起心源性腦卒中的原因有心臟瓣膜疾病、心肌梗死和先天性心臟病等，但Af是最常見的病因。由于心源性腦卒中的高復發率、高致殘率和高死亡率，消除Af和預防Af血栓栓塞仍是當今世界面臨的一大難題。

2 Af的消除

目前為止對于Af的處理主要是圍繞著恢復竇性心律展開，包括藥物復律、電復律、射頻導管消融和外科消融等，其中射頻導管消融技術發展快速，已成為Af患者恢復竇性心律的主要手段[5]。2020年，一項關于Af患者射頻導管消融術與抗心律失常藥治療的多中心隨機對照試驗顯示，在60個月的隨訪中，與藥物治療相比，射頻導管消融能有效地將Af的復發率降低48%；但在48.5個月的隨訪中，消融組患者的主要終點事件(死亡、致殘性卒中、嚴重出血或心臟驟停)發生率為8.0%，而藥物治療組患者的發生率為9.2%[6]。上述試驗提示：雖然射頻導管消融能幫助Af患者恢復竇性心律且有效降低Af復發率，但射頻導管消融對Af患者預后是否有益仍無法確定。當前外科消融已進入到四代迷宮手術階段。2019年，Khiaban等對853例接受四代迷宮手術的患者進行了為期10年的隨訪發現，在術后1年、5年和10年的Af復發率分別為11%、23%和35%，提示四代迷宮手術在幫助Af患者恢復竇性心律方面具有良好的長期療效，但圍手術期并發癥(低心排綜合征、腦血管意外和腎功能衰竭等)的發生率為11.2%[7]。且對于Af患者，不管是選擇哪種方法恢復竇性心律，都需在復律前后甚至長期給予抗栓治療[8]，這些弊端使患者無法通過消除Af來完全避免血栓形成。

3 抗栓藥物的應用

2001年，Gage等[9]首次提出CHADS2評分用于評估Af患者的血栓栓塞風險，并被臨床醫生廣泛用于抗血栓治療的選擇。2010年，Lip等[10]對CHADS2評分進行了更新(CHA2DS2-VASc評分)，旨在更好地確定心源性卒中的高風險患者。北美和歐洲的指南都支持使用CHA2DS2-VASc評分來評估患者發生血栓栓塞事件的風險和進行下一步治療方案的選擇[8，11]。對于CHA2DS2-VASc≥1分的患者，建議應用抗栓藥物來預防Af所引起的血栓栓塞事件。

常用的抗栓藥物包括抗凝藥物和抗血小板藥。抗血小板藥主要有阿司匹林和氯吡格雷，其優點是服藥方法簡單，易于評估。2007年，一項隨機對照研究提示阿司匹林較安慰劑降低19%的卒中發生率[12]。2020年，一項回顧性隊列研究發現，阿司匹林聯合華法林用藥治療后卒中發生率為7%，單一華法林用藥治療則為4.5%；但聯合用藥組的大出血風險為14.9%，遠高于華法林組的7.9%[13]。上述研究提示，無論是單一抗血小板治療還是聯合用藥，雖能降低腦卒中的發生率，但出血風險也明顯增加。因此2018年中國指南不推薦使用抗血小板藥來預防心源性卒中[14]。

維生素K拮抗劑華法林是一種經典的抗凝藥物。一項薈萃分析表明，華法林治療可降低64%的卒中發生率及26%的死亡率[12]。但由于華法林的個體反應受年齡、性別、體質量指數、多種食物、藥物和表型等多因素影響，導致用藥后效果差異巨大；同時華法林治療需長期監測國際標準化比值和隨訪患者來個體化控制，導致患者用藥依從性較差，難以達到預期療效[15]。

新型口服抗凝藥物包括達比加群(直接凝血酶抑制劑)和利伐沙班(Ⅹa因子抑制劑)等。2020年，Alberts等[16]對非瓣膜性Af患者進行了回顧性隊列研究，利伐沙班組(6 876例)隨訪23個月，其卒中發生率為1.33/100人年；華法林組(13 597例)隨訪29個月，其卒中發生率為1.66/100人年。Lip等[17]的一項回顧性觀察研究發現，服用新型口服抗凝藥物(阿哌沙班、達比加群和利伐沙班)的患者中，卒中或體循環栓塞的發生率低于服用華法林的患者，但在它們之間，消化道出血發生率存在差異。雖然新型口服抗凝藥物在非瓣膜性Af患者的治療中效果優于華法林，但同樣存在弊端。一項關于中國Af患者使用達比加群或華法林的治療滿意度調查顯示，由于達比加群高昂的價格，達比加群的6個月停藥率顯著高于華法林(33.5% vs 19.2%)[18]。且新型口服抗凝藥物主要通過腎臟代謝，因此2018年中國Af指南中指出，對于腎功能嚴重損害(內生肌酐清除率<0.25 mL/s)的Af患者，原則上不建議使用新型口服抗凝藥物[14]。這些弊端限制了新型口服抗凝藥物的普及。

4 LAA的處理

4.1 LAA的解剖及引起血栓的原因

LAA起源于原始左心房，主要由原始肺靜脈及其分支融合而形成。它是左心房主體的一個手指狀突起，連接處則界定在一個狹窄的出口[19]。在Af期間，左心房的功能紊亂，與Af相關的心臟重構過程使LAA相當于一個靜態的小囊袋，血液在此易于滯留，同時LAA內皮功能障礙，導致血管性血友病因子和血管內皮細胞黏附分子-1等大量表達，多種因素促進了LAA的血栓形成[20]。韋爾奇于1909年就指出，與Af相關的血栓栓塞事件可能是由于LAA血栓引起的[19]。在對642例死亡患者的回顧性研究中，Aberg[21]發現約90%的心臟血栓栓塞起源于LAA。1996年，Blackshear等[22]通過經食管超聲心動圖、尸檢或手術評估了左心房血栓的存在和位置，證實LAA是Af最常見的血栓形成部位，為通過干預LAA來預防Af引起的血栓栓塞事件的發生奠定了形態學證據。

4.2 LAA封堵術

LAA封堵術是通過導管遞送系統將LAA封堵器傳送并固定于LAA，以隔絕LAA與左心房間血液流通，從而預防血栓形成和脫落[23]。2020年，一項關于LAA封堵術與新型口服抗凝藥物的多中心隨機對照試驗結果顯示：201例非瓣膜性Af患者中有181例患者成功閉合LAA，且在19.9個月的隨訪中，LAA封堵術組的主要終點事件(卒中、短暫性腦缺血發作、心血管死亡事件、臨床相關出血或手術/設備相關并發癥)發生率為10.99%，低于新型口服抗凝藥物組的13.42%[24]。然而，與所有手術一樣，LAA封堵術同樣有并發癥。在上述試驗中，LAA封堵術組有9例患者出現嚴重并發癥(心包積液、設備及手術相關死亡、血管并發癥)。此外，由于封堵器植入心臟內部，激活體內血小板和凝血過程，使封堵器表面易形成器械相關血栓。Dukkipati等[25]對1 739例接受LAA封堵術患者的回顧性研究發現，器械相關血栓的發生率為3.74%。因此對于LAA封堵術治療褒貶不一，目前只對具有高卒中風險和不能長期口服抗凝藥物的Af患者使用LAA封堵術的合理性達成了中國專家共識[23]。

4.3 外科手術干預LAA

4.3.1 經典外科手術閉合LAA

經典外科手術干預LAA通常作為心臟直視手術的伴隨手術，主要包括手術切除LAA殘端縫合、LAA結扎和吻合器LAA切除等。2018年，一項關于冠狀動脈旁路移植術或瓣膜手術的回顧性隊列研究顯示，同期LAA結扎閉合能降低合并Af患者卒中(風險比0.68)和全因死亡(風險比0.67)風險事件[26]。同年，Lakkireddy等[27]通過對接受LAA結扎術(38例)和經導管封堵LAA(39例)患者的前瞻性單中心觀察性研究發現，LAA結扎術導致神經內分泌功能障礙后24 h，心房鈉尿肽和腦鈉肽均顯著降低，3個月后才恢復正常，而經導管封堵LAA則未發現這些現象，說明LAA結扎術可導致術后血流動力學惡化，以及由于腎上腺素和去甲腎上腺素等激素下降造成的水鈉潴留等問題。此外，2019年版中國LAA干預預防Af患者血栓栓塞事件的認識和建議指出，外科手段切除LAA的手術成功率(完全切除LAA，且不留殘端)為43%～73%，當LAA未被完全切除時血液將會更加停滯，這可能導致LAA殘端更易形成血栓[28]。所以經典外科手術(切除后縫合或縫合結扎)干預LAA無法完全預防LAA血栓形成以及脫落所致的卒中風險。

4.3.2 LAA夾閉術

LAA夾閉術是近年來興起的一項新的外科技術，該術式可作為開胸手術的伴隨操作，也可作為微創(左胸小切口或胸腔鏡)的單獨的手術操作。LAA夾閉系統由一個可自動閉合的心耳夾和一個輸送操作系統組成。該裝置可通過微創小切口完成LAA夾閉操作過程[29]。

4.3.2.1 LAA夾閉術的臨床研究：2009年美國FDA批準Atricure的夾閉器(AtriClip)上市。2018年，一項對291例心臟直視手術(包括冠狀動脈旁路移植術和瓣膜置換術等)同期行LAA夾閉術患者的前瞻性隊列研究顯示，所有患者術中經食管超聲心動圖證實LAA均成功夾閉，無殘余灌注或LAA殘端，隨訪36個月未出現與裝置相關并發癥，對于隨訪期間停用口服抗凝藥物的患者與CHA2DS2-VASc評分相似患者對比：缺血性卒中發生率降低87.5%。同時AtriClip左心耳夾植入5年以上的患者計算機斷層掃描顯示，未發生AtriClip移位、LAA殘端和殘余LAA再灌注事件[30]。該研究進一步證實LAA夾閉術的安全性和持久性，以及降低卒中發生率的潛在療效。2020年，Suematsu等[31]采用AtriClip左心耳夾對43例有卒中史的非瓣膜性Af患者通過左胸小切口行LAA夾閉術，術后3個月經食管超聲心動圖證實所有患者LAA無殘余灌注或LAA殘端，在(23±10)個月的隨訪中無卒中事件發生。該臨床結果提示微創左胸小切口可安全有效地實施LAA夾閉術。同年，Branzoli等[32]對45例口服抗凝藥物禁忌的非瓣膜性Af患者行全胸腔鏡下LAA夾閉術，術中經食管超聲心動圖顯示所有患者的LAA均完全閉塞，無手術相關并發癥，隨訪(16.4±9.1)個月，無卒中事件發生。因此無論是作為伴隨手術或是微創獨立手術，LAA夾閉術均是安全、有效和持久的。

LAA夾閉術是在心外對LAA進行夾閉，提示其本身在術后是無需服用抗凝藥物或抗血小板藥，其更適合于抗栓藥物禁忌的患者。2020年，Franciulli等[33]對20例有抗凝藥物絕對禁忌的患者行胸腔鏡下LAA夾閉術，術后不進行后續的抗血栓藥物治療，隨訪(6±4)個月，無裝置相關并發癥或卒中事件發生。因此對于有抗凝藥物絕對禁忌的患者，LAA夾閉術可能是一種新的安全有效的方法。

值得一提的是，2010年di Biase等[34]通過對987例因Af接受二次導管消融術患者的研究發現，有86例患者的Af完全由LAA異常放電所引起，提出LAA是復發性Af觸發點的觀點，隔離LAA后可使患者免于Af復發的重復治療。2012年，Starck等[35]對10例非體外循環冠狀動脈搭橋術并行LAA夾閉的患者，以高于竇性心律的頻率刺激夾閉后的LAA，未顯示左心房電反應，且未觀察到心率加速，表明刺激LAA無法影響心室激活，從而證實夾閉LAA可導致LAA急性電隔離。上述研究提示夾閉LAA不僅可消除Af血栓栓塞的重要來源，還可減少Af的復發。

4.3.2.2 LAA夾閉術存在的爭議：雖然LAA夾閉術相較于傳統手術方式有著較多的優勢，但依舊存在一些爭議。因為LAA具有壓力和容量負荷的調節作用，同時具有分泌心房鈉尿肽和腦鈉肽等內分泌功能[19]。所以當使用裝置對LAA夾閉后是否會長期對其生理功能造成影響尚缺乏循證醫學證據。2019年，Caliskan等[36]對43例心臟直視手術(包括冠狀動脈旁路移植術和瓣膜置換術等)同期行LAA夾閉術患者，隨訪(7.1±0.8)年的三維計算機斷層掃描重建數據顯示，26%的病例存在不明顯的LAA殘端(<10 mm)，盡管LAA殘端長度<10 mm目前在臨床上被認為是安全的，但這一定義需在未來的研究中進一步關注其潛在的臨床意義。此外，2020年Kuzmin等[37]報道了1例因AtriClip裝置導致的心肌梗死事件，并將其解釋為AtriClip植入部位的水腫從而導致回旋支的延遲性閉塞。此前也有過LAA夾閉術后出現回旋支閉塞的相關報道，需引起警惕。

5 展望

隨著中國于2019年開始LAA夾閉術的臨床應用，以及國產LAA夾閉裝置上市，相信關于LAA夾閉術預防腦卒中事件的長期效果以及LAA夾閉隔離后對機體神經-內分泌功能的影響會出現多中心隨機對照或單中心隨機對照研究的報道。此外，對于嚴重心力衰竭患者或終末期腎病患者等特殊人群，需后續的試驗來確定LAA夾閉術的作用。

目前Af血栓形成和栓塞事件的防治仍是臨床上的重點和難點，LAA夾閉術的出現提供了全新的思路，雖然這項研究還處于早期階段，但目前的臨床研究及試驗資料表明了它巨大的潛力，這一領域的新發現很可能會以更快的速度出現。未來的前瞻性研究，對LAA夾閉術是否會成為預防心源性腦卒中的重要手段值得期待。