射血分數降低性心力衰竭的藥物進展

王毅 佘強

(重慶醫科大學附屬第二醫院，重慶 400010)

心力衰竭(心衰)是各種心臟結構或功能異常導致心室充盈或射血功能障礙，心排血量不能滿足機體組織代謝需要，表現為肺循環或體循環淤血，器官及組織血液灌注不足，是許多心血管疾病發展的最終階段，但關于其病理生理機制的研究目前仍有許多未知領域，隨著近年來研究的進展，目前心衰的藥物治療已從單純的強心、利尿和擴血管進展為神經內分泌治療，新的觀點也為射血分數降低性心衰(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者帶來了新的治療方法，近幾年許多臨床試驗的結果發表為心衰治療帶來許多新的方向，現就臨床相關研究進行總結綜述。

1 血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑

血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI)沙庫巴曲纈沙坦(諾欣妥)作為首個腦啡肽酶和血管緊張素受體聯合抑制劑，是沙庫巴曲和纈沙坦按1：1結合形成的鹽復合物，具有利鈉利尿、改善心臟重構以及降壓等治療作用。2014年發表的PARADIGM-HF研究納入8 442例射血分數<40%的心衰患者，隨機接受諾欣妥或依那普利治療，隨訪27個月發現諾欣妥與依那普利相比顯著原發終點事件(心血管死亡率或心衰住院率)顯著降低(HR=0.80，95%CI0.73～0.87，P<0.001)，患者全因死亡率(HR=0.84，95%CI0.76～0.93，P<0.001)和心血管死亡率(HR=0.80，95%CI0.71～0.89，P<0.001)，在依那普利基礎上降低心衰入院風險21%(P<0.001)；在藥物安全性方面，諾欣妥更易出現低血壓、輕度血管性水腫、更低的高鉀血癥及腎功能惡化[1]。但需關注的是，在隨機化前所有患者需先使用兩周依那普利無明顯入組禁忌后，再接受兩周諾欣妥治療，除外不能耐受患者后進行隨機化，該過程會減少試驗中出現相關不良反應的發生率，與真實世界存在一定差別，需關注在臨床實踐中患者出現不良反應的可能。Vardeny等[2]對PARADIGM-HF試驗進行回顧性分析，比較未達目標劑量的患者時發現，低于目標劑量的諾欣妥與依那普利相比仍有顯著獲益(HR=0.80，95%CI0.70～0.93，P<0.001)，與無劑量下降組相比獲益相似(HR=0.79，95%CI0.71～0.88，P<0.001)，但試驗中減少劑量組與未減少組相比原發終點結局風險更高(HR=2.5，95%CI2.2～2.7)。在一項納入151個接受植入型心律轉復除顫器或心臟再同步化治療的HFrEF患者的回顧性研究中，將患者原先使用的血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)替換為ARNI后，患者的室性心動過速、心室顫動、室性期前收縮及非持續性室性心動過速的發作次數明顯減少且存在統計學差異，但房性心動過速及心房顫動的發作頻率并無統計學差異[3]。諾欣妥不僅可顯著改善心衰患者的射血分數和死亡率，亦可減少致死性心律失常的發生率，目前相關指南已推薦諾欣妥替代ACEI/ARB成為HFrEF的優化藥物治療方案。

Torrado等[4]在動物實驗中發現諾欣妥可顯著減少心肌梗死后的梗死面積，保留心功能。一項納入200例接受經皮冠狀動脈介入治療的急性前壁心肌梗死患者的研究，通過比較在心肌梗死后使用諾欣妥與雷米普利，隨訪6個月發現與雷米普利組相比，使用諾欣妥組患者心衰住院率明顯降低，心臟彩超參數包括射血分數、左室舒張內徑及收縮內徑等存在統計學差異[5]，Zhang等[6]進行的單中心隨機對照臨床研究發現在ST段抬高型心肌梗死患者中，早期使用諾欣妥與ACEI相比，可減少經皮冠狀動脈介入治療后急性心衰的發病率，隨訪6個月后發現使用諾欣妥組患者射血分數更高，梗死面積更小，再入院率更低。但上述研究隨訪樣本量過小，時間過短，不能得出確切的結論。目前正在進行的PARADISE-MI研究是一項隨機對照研究，比較ARNI與ACEI在心肌梗死后預防心衰作用的優劣，隨著相應試驗結果的發布，或許可在心衰發生前早期介入以減少心衰的發病率。

2 鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑

EMPA-REG研究納入7 020例2型糖尿病患者，隨機分為恩格列凈組(10 mg、25 mg)和安慰劑組，隨訪患者原發終點事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死以及非致死性卒中)和繼發結局(原發結局以及不穩定型心絞痛住院率)。隨訪3.1年(中位時間)發現，在合并有2型糖尿病的高危心血管疾病患者中，在標準治療的基礎上加用恩格列凈可降低患者全因死亡率及原發終點事件的發生率。與安慰劑組相比，恩格列凈組心血管死亡率的HR為0.62(95%CI0.49～0.77，P<0.001)，全因死亡率的HR為0.62(95%CI0.49～0.77，P<0.001)，心衰住院率的HR為0.65(95%CI0.50～0.85，P=0.002)。但心肌梗死及卒中發生率無顯著統計學差異，且其減少原發終點事件發生率與藥物劑量無顯著相關性。藥物安全性方面，恩格列凈組與安慰劑組相比未明顯增加相關嚴重不良反應的發生率，最常見的是泌尿和生殖道感染[7]。

EMPEROR-Reduced研究納入3 730例射血分數<40%的心衰患者，在標準治療的基礎上隨機分為恩格列凈組(1 863例)和安慰劑組(1 867例)，隨訪心血管死亡、心衰惡化住院及腎功能惡化復合終點。隨訪16個月(中位時間)發現，發生原發結局終點(心衰住院和心血管死亡)在恩格列凈組有361例(19.4%)，在安慰劑組有462例(24.7%)(HR=0.75，95%CI0.65～0.86，P<0.001)。且與安慰劑組相比，恩格列凈組心血管死亡風險比為0.92(95%CI0.75～1.12)，首次心衰住院風險比為0.69(95%CI0.59～0.81)，且在預先設定的亞組分析中不論患者是否合并糖尿病，其心血管獲益并無差異。無論患者初始治療是否包括沙庫巴曲纈沙坦，加用恩格列凈均有獲益。隨訪患者腎功能發現，與安慰劑組相比腎功能惡化發生率更低[8]。

DECLARE-TIMI 58研究納入17 160例2型糖尿病患者，隨機將其分為達格列凈組和安慰劑組，隨訪患者的心血管事件(中位隨訪時間4.2年)，發現達格列凈與安慰劑相比，并未明顯減少患者心血管不良事件(HR=0.93，95%CI0.84～1.03，P=0.17)，但卻顯著減少了合并2型糖尿病患者的心血管死亡或心衰住院的風險(HR=0.83，95%CI0.73～0.95，P=0.005)。進一步分析發現主要是由于心衰住院率的改善(HR=0.73，95%CI0.61～0.88)， 而非心血管死亡率的下降(HR=0.98，95%CI0.82～1.17)[9]。DAPA-HF研究納入4 744例HFrEF患者，隨機分為達格列凈組和安慰劑組，隨訪18.2個月(中位時間)發現，達格列凈相比安慰劑可顯著減少患者心衰住院率、死亡率或心血管相關死亡率，且未明顯增加低血容量導致的相關不良反應及腎功能惡化[10]。

Zelniker等[11]進行的meta分析納入了34 322例患者，發現鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑(sodium glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i)可減少11%的心血管事件(HR=0.89，95%CI0.83～0.96，P=0.001 4)，降低心衰住院率31%(HR=0.69，95%CI0.61～0.79，P<0.000 1)，進一步奠定了SGLT2i在心衰患者中的治療作用。SGLT2i類藥物在HFrEF患者中表現出令人驚喜的結果，且相關的大型臨床研究中除增加了泌尿系統感染和生殖道感染的風險外，未明顯增加其余不良事件的發生率，較沙庫巴曲纈沙坦安全性更佳，Yan等[12]近期發表的meta分析發現，在心衰患者中諾欣妥聯合SGLT2i與諾欣妥單藥相比患者心血管獲益更佳。但目前其機制仍不十分明確，值得進一步深入探討，其是否單純依賴于降低容量負荷以及減少患者心衰住院率也值得進一步探討，慢性腎臟病4～5期患者是否依然具有相似的作用亦需進一步的相關研究驗證。

3 鳥苷酸環化酶激活劑

細胞內代謝藥物維立西胍是一種可溶性鳥苷酸環化酶激活劑，主要通過影響細胞內代謝的一氧化氮-可溶性鳥苷酸環化酶-環磷酸鳥苷途徑改善心肌能量代謝，VICTORIA Ⅲ期研究納入5 050例患者，在標準治療的基礎上隨機分為維立西胍組和安慰劑組，隨訪患者心血管死亡和心衰住院率，隨訪10.8個月(中位時間)發現，維立西胍組與安慰劑組相比總的事件發生率降低(HR=0.90，95%CI0.82～0.98，P=0.02)，心衰住院率也較安慰劑組降低(HR=0.90，95%CI0.81～1.00)[13]。心肌能量代謝的障礙在心衰的發生和發展中一直被認為存在十分重要的地位，但臨床卻無藥物證實改善心肌代謝能顯著改善患者的預后，該研究獲得的陽性結果為未來的研究提供了新的方向，支持能量代謝障礙在心衰發病中的作用，且目前神經內分泌相關的藥物研究在射血分數保留性心衰(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)中皆為中性結果，該類藥物在這其中的作用或許值得進一步研究。

4 非甾體類鹽皮質激素受體拮抗劑

既往研究[14-15]證實甾體類鹽皮質激素受體拮抗劑螺內酯和依普利酮可減少HFrEF患者的死亡率和住院率，且是目前指南推薦HFrEF患者的治療用藥，但由于高鉀血癥等相關并發癥的發生，使其臨床使用明顯受限。非奈利酮(finerenone)是一種非甾體類鹽皮質激素受體拮抗劑，與螺內酯相比具有更高的組織選擇性，與依普利酮相比具有更高的受體親和性[16]。ARTS研究[17]證實在合并輕度慢性腎臟病的HFrEF患者中，5～10 mg的非奈利酮與25～50 mg醛固酮相比具有相似的有效性，但高鉀血癥及腎功能惡化風險更低。ARTS 2b期臨床試驗證實了非奈利酮在糖尿病腎病患者中的安全性[18]。ARTS-HF研究是一項多中心隨機對照試驗，納入1 286例惡化的HFrEF合并糖尿病伴有或不伴有慢性腎臟病患者，隨機分為非奈利酮組(2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg和15 mg，在30 d時滴定劑量至5 mg、10 mg、15 mg、20 mg和20 mg)和依普利酮組(25 mg隔天1次，30 d時25 mg每天1次，至60 d時50 mg每天1次)，隨訪至90 d發現非奈利酮10～20 mg組復合終點事件發生率與依普利酮組存在顯著統計學差異(HR=0.56，95%CI0.35～0.90，P=0.02)，且全因死亡率、心血管住院率及心衰惡化導致急診就診率均較依普利酮組下降，但未明顯增加高鉀血癥等相關不良反應的風險[19]。非奈利酮與傳統甾體類鹽皮質激素受體拮抗劑在腎功能不全的患者中可能會帶來更大的獲益，減少該類藥物引發的高鉀血癥等相關不良反應導致的惡性心律失常的發生，仍需進一步大型臨床研究驗證。

5 鐵劑

心衰患者常伴隨有鐵元素缺乏，且是心衰患者死亡和住院的獨立因素[20-21]，FAIR-HF試驗將納入的459例HFrEF的缺鐵患者按2:1的比例隨機分為靜脈補充鐵劑組和安慰劑組，隨訪24周發現靜脈補充鐵劑組患者的自我整體評價(OR=2.51，95%CI1.75～3.61)和心功能改善1級的發生率(OR=2.40，95%CI1.55～3.71)均較安慰劑組高，但兩組患者死亡率和不良反應發生率相似[22]。AFFIRM-AHF研究將納入的1 110例射血分數<50%的鐵缺乏患者隨機分為靜脈補充鐵劑組和安慰劑組，治療24周，隨訪至隨機化后52周發現，與安慰劑組相比，靜脈補充鐵劑組的患者心衰總住院率和心血管死亡率較低(RR=0.79，95%CI0.62～1.01，P=0.059 )，心血管住院率及死亡率較安慰劑組低(RR=0.80，95%CI0.64～1.00，P=0.050)，兩組間心血管死亡率無顯著差異，但靜脈補充鐵劑組總的心衰住院率降低(RR=0.74，95%CI0.58～0.94，P=0.013)，且該組的首次心衰住院發生率和死亡率均減低，住院時間較安慰劑組短[23]。上述研究的發現需進一步在臨床實踐中驗證，臨床醫師是否需將血清鐵測定常規納入心衰患者篩查，不論患者是否貧血，都可考慮適當補充鐵劑以減少心衰患者的住院事件及住院率，進一步提高心衰患者的生活質量，且在HFpEF患者中是否存在同樣作用也是需關注的重點，FAIR-HFpEF研究(NCT03074591)是一項正在進行的評估鐵劑是否可改善HFpEF患者癥狀的臨床研究。

6 選擇性肌球蛋白激動劑

傳統的正性肌力藥物可改善心肌收縮力，但同時也增加了心肌缺血和惡性心律失常的風險，并不能改善患者預后。omecamtiv mecarbil是一種新的選擇性的肌球蛋白激動劑。COSMIC-HF是一項評估omecamtiv mecarbil藥代動力學的Ⅱ期隨機安慰劑研究，共納入448例患者，隨訪20周發現，在標準治療的基礎上，加用omecamtiv mecarbil可延長收縮時間并增加每搏輸出量，降低左室舒張內徑和收縮內徑，但并不增加死亡率及不良反應的發生率[24]。GALACTIC-HF研究[25]將納入的8 256例患者隨機分為安慰劑組和omecamtiv mecarbil組(25 mg、37.5 mg和50 mg，每日2次)，隨訪21.8個月(中位時間)發現，與安慰劑組相比，減少了心衰住院及死亡率，但并未改善堪薩斯城心肌病患者生存質量表評分，且兩組間心肌缺血及心律失常的發生率并無顯著差異。選擇性肌球蛋白激動劑在減少心衰住院及心血管死亡的同時并未顯著增加心律失常的發生率，但僅有一項研究或許無法完全評估臨床實際應用情況，或許在將來真實世界的應用中需關注該類藥物是否會增加心肌缺血和惡性心律失常風險，若真實世界的研究依然與臨床研究結局獲得一樣的結果，該類藥物或將取代傳統正性肌力藥物，成為優化基本藥物治療后心衰癥狀明顯的HFrEF患者的新選擇，但其安全性仍需進一步驗證。

綜上所述，心衰的相關治療近年正在不斷進展，成為新的研究熱點，許多新的機制、靶點及相關藥物正在不斷研發，也取得了許多令人振奮的結果，但仍需針對心衰發生和發展的病理生理機制進行進一步研究，尤其是HFpEF目前仍無相應的藥物可顯著改善患者預后，沙庫巴曲纈沙坦雖獲批HFpEF的藥物適應證，但仍值得進一步探討。目前各種新藥單獨治療均取得了獲益，將明顯獲益的新藥聯合是否可取得協同的效果，也是未來研究的熱點。