新型冠狀病毒肺炎與心血管系統疾病

周詩銀 吳強

(貴州省人民醫院心內科，貴州 貴陽 550002)

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)是由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)所致的急性呼吸系統傳染性疾病，較同屬冠狀病毒感染所致的嚴重急性呼吸綜合征及中東呼吸綜合征傳染性更強，于2019年12月首發于中國湖北省武漢市，隨后迅速蔓延至全球。SARS-CoV-2的基因組與SARS-CoV有82%的同源性，二者均通過其S蛋白與血管緊張素轉換酶(angiotensin-converting enzyme，ACE)2受體結合感染機體，但SARS-CoV-2與ACE2受體的親和力是SARS-CoV的10～20倍，這可能是SARS-CoV-2更具傳染性的重要原因[1]。作為呼吸道傳染病的COVID-19，還可引起包括心血管疾病在內的全身多個重要器官受累，導致多臟器功能衰竭和死亡。

1 COVID-19合并心血管疾病

COVID-19患者通常合并基礎疾病的比例較高，一項來自美國醫療保險系統紐約地區12家醫院的資料[2]顯示，心血管疾病是COVID-19最為常見的合并癥。國內武漢市COVID-19疫情早期的研究[3]發現，COVID-19患者合并高血壓、冠心病及心力衰竭的比例分別為82.1%、55.4%及35.7%。中國國家衛生健康委員會公布的關于COVID-19死亡率的數據中，35%有高血壓病史，17%有冠心病病史[4]。合并高血壓、心血管疾病、慢性肺部疾病和糖尿病等基礎疾病者為重癥或危重癥的高危人群，而疫情早期COVID-19危重癥患者的死亡率為61.5%[5]。

1.1 合并高血壓

目前已明確高血壓是COVID-19患者最常見的心血管合并癥，此類患者的死亡風險明顯高于血壓正常的患者[6]。對中國內地上報的所有COVID-19患者的一項流行病學調查顯示，截止2020年2月11日，44 672例確診病例中約12.8%合并高血壓，總體的粗死亡率為2.3%，而合并高血壓的死亡率為6.0%[7]。薈萃分析[8]結果顯示，15.6%的COVID-19患者合并高血壓，合并高血壓患者的重癥比例為41.7%。

1.2 合并冠心病

美國紐約地區5 700例COVID-19患者中有11.1%合并冠心病[2]。一項對中國武漢市金銀潭醫院及肺科醫院191例COVID-19住院患者的研究顯示，8%的患者合并冠心病，且合并冠心病患者的死亡風險更高[9]。對607例COVID-19患者的研究顯示，有19%合并冠心病，且冠心病為COVID-19患者死亡的獨立危險因素[10]，合并冠心病的死亡風險估計為未合并冠心病患者的2.9倍[11]。

1.3 合并慢性心力衰竭

慢性心力衰竭患者常為合并多種基礎疾病的老年人，其免疫力相對低下，更易感染SARS-CoV-2。6.6%～13%的COVID-19患者有心力衰竭病史[12-13]，且合并慢性心力衰竭的重癥比例更高，住院時間更長，死亡風險是無慢性心力衰竭患者的2倍左右。慢性心力衰竭可通過增加左心室充盈壓，增加肺淤血而加重COVID-19患者的肺部病變，嚴重的肺部感染亦是心血管疾病患者心功能不全加重的重要誘因。

1.4 合并心律失常

目前關于COVID-19既往合并上述以外的其他心血管疾病的報道較少，僅有意大利一項臨床研究涉及心律失常，在99例COVID-19患者中，有53.5%的患者合并心血管疾病，其中36%有心房顫動病史[14]。

2 COVID-19患者的常見心血管并發癥

COVID-19患者常見的心血管并發癥有心律失常、心肌炎、急性心肌梗死和急性心力衰竭。部分研究將高敏肌鈣蛋白I(hs-cTnI)血清水平>99%的參考上限定義為心臟損傷[2，15]，而COVID-19的心血管并發癥均可表現為以hs-cTnI水平升高的心肌損傷。COVID-19的死亡病例中，既往無心血管基礎疾病的患者有11.8%出現了嚴重的心臟損傷，包括肌鈣蛋白水平的升高及心臟驟停[4]。武漢首批診斷的41例COVID-19患者有12%出現了以hs-cTnI水平升高為表現的心臟損傷[16]，一項涉及416例COVID-19住院患者的研究中，19.7%的患者有心臟損傷，這類患者中合并高血壓、冠心病和慢性心力衰竭的比例更高，更易并發急性呼吸窘迫綜合征、急性腎損傷及凝血功能障礙等嚴重并發癥，其死亡率亦較無心肌損傷的患者高10倍，是COVID-19患者死亡率的獨立預測因子[15]。

2.1 心律失常

武漢大學中南醫院的138例COVID-19患者中，有16.7%并發了心律失常，其中重癥患者并發心律失常的比例為44.4%[17]。COVID-19可并發各種類型的心律失常，美國心律協會發布的COVID-19并發心律失常的研究[18]中，心房顫動是最常見的快速性心律失常，而嚴重的竇性心動過緩和完全性心臟傳導阻滯是最常見的緩慢性心律失常，但該研究人群既往合并心房顫動的比例未知，故其結果有可能被高估。Bhatla等[12]研究了COVID-19并發心律失常的情況，700例患者有6.3%并發了心律失常，其中心房顫動25例，非持續性室性心動過速10例，癥狀性心動過緩和心臟驟停各9例，發生心臟驟停者均為重癥患者，且重癥患者入院時的血鉀水平高于非重癥患者。還有關于COVID-19患者在并發心肌炎后出現了完全性房室傳導阻滯的病例報告[19]。部分治療COVID-19的藥物已被證實有心臟毒性：氯喹可增加心肌細胞去極化時間并延長浦肯野纖維的不應期，長期使用會導致房室結傳導功能障礙，引起房室傳導阻滯，部分抗病毒藥物、氯喹和阿奇霉素均可通過誘導QT間期延長而引起室性心動過速[20]。對于COVID-19患者，尤其是危重癥患者，應進行心電監護，動態監測心電圖和電解質等，及時發現并處理可能導致心律失常的情況，對于已發生的嚴重心律失常應積極處理。

2.2 急性心肌梗死

由冠狀動脈內斑塊破裂、裂隙或夾層引起冠狀動脈內血栓形成而導致的心肌梗死被定義為1型心肌梗死，而繼發于各種原因引起心肌氧供需失衡所致的心肌梗死則被稱之為2型心肌梗死。Bangalore等[21]報道了18例心電圖表現為ST段抬高的COVID-19患者，在9例進行了急診冠狀動脈造影的患者中有6例表現為1型心肌梗死。28例診斷為ST段抬高型心肌梗死的COVID-19患者中，冠狀動脈造影證實17例為1型心肌梗死，其余11例則未發現明確的冠狀動脈阻塞性病變，考慮為2型心肌梗死，但亦不能完全除外心肌炎[22]。對于并發急性心肌梗死的COVID-19患者，應在積極藥物治療的同時，結合當地的醫療條件及患者血流動力學情況，進行及時的再灌注治療。有研究[20]發現抗病毒藥物可能會降低氯吡格雷的抗血小板聚集作用，增加替格瑞洛的作用，而普拉格雷則未見受明顯影響的報道。

2.3 急性心肌炎

心肌炎表現為炎細胞浸潤和心肌損傷而無心肌缺血，最常見為病毒感染所致。關于COVID-19并發心肌炎的報道多源于個案報告，故目前COVID-19并發心肌炎的發生率未知。Inciardi等[23]報道了一例COVID-19并發心肌炎的病例，磁共振表現為彌漫性心肌間質水腫、左心室收縮功能不全及心包積液。另一例既往有心肌炎的患者，在感染SARS-CoV-2后發生心包積液并迅速進展為心臟壓塞[24]。COVID-19合并心肌炎的治療目前尚無統一推薦，除常規抗病毒治療外，正性肌力藥物、升壓藥、皮質類固醇激素、免疫球蛋白及機械循環支持治療等在既往病例報告中均有應用[23-25]，但糖皮質激素對心肌炎的療效還需大樣本的隨機對照試驗證實[26]，而在病毒復制活躍時使用免疫球蛋白需警惕可能會帶來更為嚴重的臨床風險[27]，因此，對于COVID-19合并急性心肌炎患者應根據其具體情況制定個體化治療方案。該部分患者除急性期的心臟損傷外，心肌炎愈合后的長期并發癥尚未可知，可能會出現心肌瘢痕所致的室性心律失常等[28]，有待長期隨訪觀察證實。

2.4 急性心力衰竭

心力衰竭是各種心血管疾病所致的終末階段，COVID-19本身所致的炎癥因子激活及細胞因子風暴會使心功能不全加重或誘發急性心力衰竭，而COVID-19并發的心律失常、心肌梗死和心肌炎均有可能導致急性心力衰竭。191例COVID-19患者中有23%并發了急性心力衰竭，死亡患者中并發急性心力衰竭的比例為52%[9]，對113例死于COVID-19的患者的研究顯示，49%無基礎高血壓或其他心血管疾病的死亡患者發生了急性心力衰竭[29]，合并慢性心力衰竭的患者更易出現心功能惡化，死亡率更高，但發生急性心力衰竭的患者中大部分無心力衰竭病史或病理基礎[30]，這可能與SARS-CoV-2導致的新發心臟損傷有關。合并或并發心力衰竭均為COVID-19患者發展為重癥或死亡的危險因素，因此，對于所有有心力衰竭病史或有急性心力衰竭高危因素的COVID-19患者，應進行嚴格的液體管理和血流動力學監測。對并發急性心力衰竭的治療需結合患者的血壓和心率等具體情況，并考慮與COVID-19藥物的相互作用[20]。

3 血管緊張素轉化酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑的應用

血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitior，ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin Ⅱ receptor inhibitor，ARB)通過抑制ACE活性或阻斷血管緊張素Ⅱ與血管緊張素Ⅱ1型受體結合降低血管緊張素Ⅱ水平及作用，是目前治療高血壓、冠心病和心力衰竭等心血管疾病的基礎藥物。由于COVID-19是病毒通過與人體ACE2受體結合而感染致病，故在COVID-19疫情早期，關于ACEI和ARB的應用是否可導致機體易感SARS-CoV-2或導致病情加重的爭論紛紜。動物實驗表明，單獨的S蛋白可通過下調ACE2水平而降低病毒感染，但亦會導致腎素-血管緊張素系統失衡而加劇內皮損傷，且S蛋白所致的內皮損傷效應超過了其降低的病毒感染性[31]，感染了SARS-CoV的小鼠肺中ACE2的膜表達能力下降，而ARB可通過恢復ACE2的表達及組織活性而改善其呼吸功能[32]。鑒于SARS-CoV-2與SARS-CoV的同源性，且二者均通過與ACE2結合而感染致病，故推測SARS-CoV-2感染后機體亦會有同樣的變化。研究[33]顯示，服用ACEI或ARB的心血管疾病患者血漿ACE2的活性并不比未用藥者高；長期接受ARB(奧美沙坦)的高血壓患者尿ACE2水平高于未治療者，而ACEI及其他ARB則對ACE2水平無影響[34]。因此，ACEI/ARB對ACE2的影響暫不明確，而目前缺乏對使用ACEI或ARB的COVID-19患者體內ACE2水平及活性測定的相關臨床研究。即使ACEI或ARB能上調ACE2的表達，但ACE2表達上調是否會促進SARS-CoV-2感染則尚未可知[35]。

Meng等[36]的研究發現，ACEI和ARB不僅能降低合并高血壓的COVID-19患者的外周血白介素-6水平，還能增加外周血CD3+和CD8+T淋巴細胞的水平，降低SARS-CoV-2的病毒載量峰值。在合并心血管疾病的112例COVID-19患者中，重癥組與非危重組及治愈患者與死亡患者間的ACEI/ARB使用率相當，該研究表明ACEI/ARB并不影響COVID-19的嚴重程度及死亡率[3]。Lopes等[37]研究了繼續使用和停用ACEI/ARB對COVID-19患者臨床結局的影響，結果表明兩組間的30 d存活率、出院天數、心血管事件發生率及COVID-19的病情進展無明顯差異，且繼續使用ACEI/ARB組的總體不良事件發生率較停藥組更低。中華醫學會心血管分會的聲明[38]認為，合并高血壓的COVID-19患者可繼續服用ACEI和ARB。同樣也建議合并心力衰竭的COVID-19患者繼續使用該類藥物，但需根據患者的血壓調整劑量[20]。

4 小結

高血壓、冠心病和心力衰竭等心血管疾病是COVID-19患者的常見合并癥，也是其發展為重癥甚至死亡的危險因素，而COVID-19本身亦會引發心律失常、心肌炎、心肌梗死和急性心力衰竭等危及生命的急性并發癥，部分患者也有可能會出現心血管系統的慢性損害，值得進一步隨訪研究。在針對COVID-19的治療中，需重點關注其心血管合并癥和并發癥的管理，結合患者具體情況和藥物相互作用等，根據相應的心血管疾病指南給予規范治療，而ACEI/ARB作為部分心血管疾病的基礎用藥，對COVID-19的疾病程度及死亡率并無不良影響，可繼續使用。