類癌綜合征和類癌性心臟病的診療新進展

梁婷 王慧 彭瑛

(四川大學華西醫院心內科，四川 成都 610041)

類癌是起源于消化道和其他器官的一類腫瘤的總稱，惡性程度較低，病因尚不明確，因癌細胞內含有親銀性分泌顆粒，故又稱親銀細胞癌或嗜銀細胞癌。由于癌細胞可分泌血管活性物質，可引起血管舒縮、胃腸道活動增強、低血壓和支氣管痙攣等癥狀，被稱為類癌綜合征(carcinoid syndrome，CS)。隨著腫瘤醫學的發展，類癌患者的生存率和生活質量明顯提高，但類癌性心臟病(carcinoid heart disease，CHD)引起的致殘率和致死率卻易被忽視[1]，現就CS和CHD的診治進展進行綜述。

1 類癌和CS

1.1 類癌的臨床特征

類癌臨床少見，年發病率約為5.1/10萬[2]，原發灶呈局限性和浸潤性緩慢生長，約67.5%首發于消化道，約25.3%首發于支氣管，罕見于卵巢、睪丸和甲狀腺等器官。消化道類癌的預后較好，轉移情況取決于腫瘤的大小，<1 cm的腫瘤發生轉移的概率為2%，>2 cm的腫瘤轉移概率顯著增加。據Modlin等[3]在21世紀初統計，類癌伴小腸遠處轉移患者的5年生存率為21%～50%。隨后進一步研究發現，類癌細胞大都存在生長抑素受體亞型的表達，可介導生長抑素類似物而抑制腫瘤的生長，誘導腫瘤細胞的凋亡[4]。如今，隨著類癌患者生存率的不斷升高，其癥狀和合并癥越來越受到重視。

1.2 CS的定義和發病機制

Thorson等[5]于1954年首次定義了CS：腸道中段實體腫瘤分泌大量生物活性胺(包括5-羥色胺、兒茶酚胺和組胺)、多肽和其他分子，其中5-羥色胺是最主要的成分，其經腫瘤細胞(主要是腸嗜鉻細胞)產生分泌后，進入肝臟被代謝為5-羥吲哚乙酸(5-hydroxy indole acetic acid，5-HIAA)則不再具備生物活性。但當5-羥色胺進入全身血液循環，會出現CS的典型癥狀，即腹瀉、潮紅和CHD。行尿液5-HIAA檢查，可反映患者體內5-羥色胺的水平，因此被廣泛用作類癌患者隨訪的標志物。腸道前段腫瘤分泌的活性物質較少，而腸道后段腫瘤基本不分泌活性物質，因此CS很少見于腸道前段和后段的類癌患者，而更多見于腸道中段的類癌患者，尤其是合并有肝臟轉移灶和卵巢轉移灶的類癌患者[6]。

CS中，輕度腹瀉和陣發的皮膚黏膜潮紅見于80%的患者[7]，長期的5-羥色胺超負荷可導致患者全身臟器廣泛性纖維化，50%以上的類癌患者存在心臟受累，其中97%僅表現為三尖瓣損害，偶伴肺動脈瓣受損；此外，臨床少見腸系膜纖維化，導致腸梗阻和腹痛，偶有患者腹膜后纖維化，可繼發腎積水[8-9]。值得注意的是，類癌危象雖罕見，但若不及時處理常危及生命，它是因腫瘤短期內大量分泌血管活性因子，使患者出現血壓劇烈波動(低血壓或高血壓)、持續性皮膚潮紅、哮喘發作、窒息、意識模糊及昏迷等征象[10]。5-羥色胺是CS的主要原因，輕癥患者可先對癥處理，根治需手術摘除腫瘤。

2 CHD的表現和診斷

CHD的特征是心內膜和瓣膜出現纖維化，也被稱作“類癌斑塊”，多發生于右心瓣膜，主要表現為三尖瓣增厚和開閉功能受限，肺動脈瓣狹窄和/或關閉不全可伴隨或單獨發生，但都比較少見，患者常因右心衰竭的癥狀就診。其潛在機制被認為是5-羥色胺刺激膠原合成增加，進而出現“類癌斑塊改變”。研究顯示，CHD患者尿中5-HIAA的含量明顯高于不合并CHD的類癌患者，印證了上述機制在CHD中的作用[11]。CHD罕見累及左心瓣膜，這是由于肺泡內膜如同肝臟一樣，可將5-羥色胺代謝為5-HIAA排泄出體外[12]。罕見類癌腫瘤的心內轉移灶呈實性占位，不伴瓣膜形態的改變，要注意和心臟副神經節瘤相鑒別。CHD患者的預后較差，因此推薦類癌患者(尤其尿中5-HIAA>100 mg/24 h的患者)應進行長期的超聲心動圖隨訪，以期能早發現和早治療，改善預后[13]。

2.1 多模態影像學檢查在CHD中的價值

多模態影像學檢查在CHD的診斷中具有重要價值，其中超聲心動圖在CHD中的診斷、隨訪和圍手術期評估中不可或缺。CHD主要表現為右心房增大，三尖瓣葉及瓣下腱索增厚和攣縮(類似風濕性改變，但罕有左心瓣膜受累可做鑒別)，慢性形態改變可導致瓣葉活動顯著降低，特異性地表現為恒定的“半開放”位置，瓣口形態在整個心動周期均無明顯變化，狹窄和反流同時出現[14]。如累及肺動脈瓣，可顯示肺動脈增寬，肺動脈瓣葉可顯示類似三尖瓣葉改變聲像圖，多數合并肺動脈瓣反流，伴或不伴肺動脈瓣狹窄[15]。三維超聲心動圖和經食管超聲心動圖檢查(trans-esophageal echocardiography，TEE)能更好和更直觀地顯示三尖瓣瓣葉、瓣環和瓣下腱索等。TEE因食管探頭的位置更加貼近心臟，二維圖像和血流顯像的分辨率更優，尤其是三維TEE技術對CHD導致的三尖瓣病變具有更大的診斷價值[16]。

CHD除累及右心瓣膜外，還可表現為心臟的轉移性類癌腫瘤(metastatic carcinoid tumor involving the heart，MCH)，雖然心內轉移灶十分罕見，但梅奧中心曾報道11例MCH患者，是迄今最大樣本量的研究報告，大部分病例均在術中病理檢查時才得以確診?；仡櫺g前超聲心動圖表現為心包內側類圓形、包膜完整和分界清晰的等回聲團塊。這11例患者中，MCH累及右心室占40%，左心室占53%，室間隔占7%[17]。心內轉移灶十分罕見，>1.0 cm的占位在超聲上較易辨識出來。

對于超聲圖像質量不佳的患者，心臟磁共振不僅可任意角度成像，具有較高的空間分辨率，而且可定量反流程度，評價右心容積和功能，這對于后期隨訪，選擇恰當的干預時機具有十分重要的價值[18]。當CHD的病變主要累及肺動脈瓣時，超聲不易觀察到，此時心臟磁共振的診斷價值就更加凸顯。早期CHD病變較輕微時，超聲的敏感度也較低，延遲釓增強心臟磁共振可顯著提高診斷的敏感性，給予預警，其敏感性可參照類似的瓣膜疾病。心臟增強計算機斷層掃描可在術前幫助鑒別冠狀動脈是否存在病變，有利于手術策略的制定[14]。正電子發射斷層顯像(positron emission tomography，PET)利用CHD患者體內生長抑素受體增多的特點，將生長抑素與特殊的放射性物質(如68鎵)耦合進入體內，被腫瘤細胞攝取后有利于PET的定性診斷，診斷的敏感性為97%，特異性為92%，但由于PET價格昂貴，限制了其臨床應用[19]。

2.2 CS引起的其他心血管不良反應

5-羥色胺的過量產生是CS和CHD的主要原因，其他生物活性胺也同樣可引起心血管不良反應。約40%的CS患者可產生過量的兒茶酚胺[20]，從而引起心率變異性增高(自主神經功能失調的表現)，多發于CHD的早期階段，伴隨著尿中兒茶酚胺及其代謝物含量的升高[21]。體內過量的兒茶酚胺也可導致低血壓，但僅見于散發病例。此外，腸道周圍的生物活性胺濃度顯著高于全身，因此可出現腸道彈性血管硬化癥，表現為入腸和出腸的小血管彈性纖維增多，易導致腸道壞死，發生率約占類癌患者的33%[22]。

3 類癌和CHD的治療

類癌雖為良性腫瘤，生長緩慢，但會嚴重影響患者的生活質量[23]，治療決策取決于腫瘤原發灶的大小和位置，治療方式包括手術切除和消融治療。

為了控制CS的全身癥狀，可使用放射性核素肽受體介導治療，隨著對發病機制研究的不斷深入，大量新興藥物已用于臨床治療CS，且藥效良好，比如第一代生長抑素受體類似物奧曲肽，臨床應用已有20多年的歷史，藥效明確，耐受性好。但藥物的作用時間短，長期使用腫瘤細胞會產生抗藥反應[24]。近來研究發現雷帕霉素、舒尼替尼、細胞毒性化療、α干擾素以及新一代的生長抑素受體類似物等的藥效均更加確切[25]，但由于類癌是罕見病例，缺乏相關的大樣本量研究和相關藥物的具體有效率數據。

CHD患者如出現右心衰竭的癥狀，可用利尿劑減輕癥狀?，F無證據表明生長抑素受體類似物可阻止或延緩CHD的進展。瓣膜置換可能是臨床治療三尖瓣受累患者的有效方式，但圍手術期的死亡率較高[26-27]，其死亡率與右心瓣膜疾病類似，隨著經導管瓣膜置換的興起和發展，微創瓣膜置換也嘗試著應用于CHD患者。2015年，JACC雜志上發表了1例經導管置換肺動脈瓣的CHD患者[28]。該例女性患者77歲，因CHD導致三尖瓣及肺動脈瓣顯著反流，同時合并冠心病。因患者一般狀況較差，難以同時接受體外循環下兩個瓣膜置換+冠狀動脈旁路移植術，經多學科聯合討論后將治療方式改為體外循環下三尖瓣生物瓣置換+冠狀動脈旁路移植術，術后因持續的右心衰竭再次接受經導管肺動脈瓣置換術，手術成功。這為CHD患者的治療提供了新的思路和選擇，并已證實效果確切且良好，但術后瓣膜的耐久性及是否會再次受到CS的影響還未可知，有待于進一步的研究。類癌心臟轉移的患者一旦確診，只能選擇體外循環下占位切除術，術后未見復發報道[29]。

CHD患者預后較差，一項研究在1981—2000年隨訪了200例CHD患者(迄今為止樣本量最大的研究)，其中149例患者的中位死亡時間為2.6年，其死亡主要原因是右心瓣膜損害導致的右心衰竭，結果同時顯示右心瓣膜置換術可顯著提高CHD患者的生存率和生存時間[30]。因此，雖然該病的發病率較低，但增強臨床醫生對該病的認識，有助于提高患者的生活質量和生存率。