中藥逆轉白血病細胞MDR的研究進展

董孟錫，李秀軍

（貴州中醫藥大學，貴州 貴陽 550002）

白血病細胞多藥耐藥性（MDR）是指白血病細胞對多種結構及不同作用機制的抗腫瘤藥物產生耐受性的情況。白血病患者發生白血病細胞MDR 是導致其化療失敗及病情復發的主要原因[1-2]。鈣通道阻滯劑( 如異搏定)、鈣調蛋白拮抗劑[3]、免疫抑制劑( 如環孢素A、SDZPSC833) 均為目前臨床上治療MDR 的常用藥。鈣通道阻滯劑、鈣調蛋白拮抗劑雖能逆轉MDR，但存在嚴重的心血管毒性及較強的劑量依賴性。長期應用免疫抑制劑可嚴重損傷肝腎功能[4]。尋求高效、低毒、靶點廣泛的天然耐藥劑來逆轉白血病患者的白血病細胞MDR、恢復其藥物敏感性是目前臨床上研究的熱點[5]。在本文中，筆者主要是介紹用中藥逆轉白血病細胞MDR 的研究進展。

1 白血病細胞MDR 的發生原因

白血病細胞出現MDR 的原因多樣，主要包括以下幾個方面：1）跨膜轉運蛋白過度表達。ATP 結合盒式（ABC）跨膜轉運蛋白是跨膜轉運蛋白家族的重要成員，可運載多種內源性底物，也從事許多外源性物質的跨膜轉運。其過度表達是臨床上公認的引起白血病細胞MDR 的原因之一。有研究指出，ABC 跨膜轉運蛋白的過度表達會降低白血病細胞內藥物的濃度，從而可引發白血病細胞MDR。2）凋亡基因異常表達。凋亡基因異常表達可使抗腫瘤藥不能正常發揮誘導白血病細胞凋亡的作用，促使白血病細胞產生自我保護機制，進而可使其對多種抗腫瘤藥產生耐藥性。3）白血病細胞內酶活性的異常改變。白血病細胞出現DNA 拓撲異構酶Ⅱ、谷胱甘肽S- 轉移酶的活性升高、PKCd 表達水平升高等異常改變，從而導致其出現MDR。

2 中藥單體逆轉白血病細胞MDR

黃芩苷是從黃芩根中提取分離出來的一種黃酮類化合物[6]。臨床研究發現，黃芩苷具有抗炎、抗氧化、抗病毒、降血糖等作用[7]。鄭靜等[8]在研究中指出，黃芩苷能夠增加急性髓細胞白血病（AML）HL-60 耐藥細胞中阿霉素的蓄積，低劑量使用能對PI13K/AKT 信號通路產生抑制作用，降低MDR 相關蛋白的表達，從而減弱耐藥細胞的阿霉素外排作用。槲皮素是一種黃酮類化合物[9]，廣泛存在于許多植物的莖皮、花、葉、芽、種子、果實中。牛國敏等[10]在研究中指出，槲皮素能誘導白血病HL-60 及HL-60A 細胞凋亡，并抑制其增殖。砒霜的主要成分為As2O3，趙永琴等[11]指出用其聯合化療治療AML 的效果較好。有研究發現，砒霜可下調bcl-2 基因的表達，促進MR-2 細胞的凋亡及分化，從而可起到逆轉白血病細胞MDR 的作用。As2O3可直接與胱氨酸巰基相結合，抑制酶催化活性，調節GST-π 的表達，從而可降低耐藥細胞的解毒、代謝能力，達到抑制其耐藥的目的。漢防己甲素又被稱為粉防己堿, 是從中藥漢防己的塊根中提取的一種雙芐基異喹啉類生物堿[12]。相關的研究結果顯示，使用濃度為10 μmol/L 的漢防己甲素溶液對耐藥K562 及ADM 細胞進行處理后，其相關熒光強度變大，其中有部分細胞發生凋亡[13]。冬凌草甲素（Oridonin）,是從唇形科(Iabtea) 香茶菜屬(Rabdosia) 植物中分離出來的一種有生物活性的天然物質[14]。其主要成分為貝殼杉烷型四環二萜類天然有機化合物(ent-kau-renediterpenoid), 為無色棱柱狀結晶, 味道極苦, 難溶于水, 可溶于乙醚、甲醇、乙醇等有機溶劑。有研究指出，冬凌草甲素對K562/A02 的耐藥性具有明顯的逆轉作用，可使敏感細胞對柔紅霉素的耐藥性顯著下降。相關的研究結果顯示，冬凌草甲素形成的逆轉耐藥相關機制有可能與其對bcl-2 基因相關表達的下調作用有關。但這一研究結論還需通過更多的研究來證實。全蝎是臨床上常用的一種中藥，其主要有效成分為蝎毒。有研究指出，東亞鉗蝎毒可對MCF-7/ADM 相關細胞的MDR 產生逆轉作用，這可能與其可直接與GSTs 相結合有關。相關的研究表明，東亞鉗蝎毒可占據GSTs 及化療藥物的結合位點，從而提高腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，達到抑制腫瘤細胞生長、殺傷腫瘤細胞的目的。

3 中藥復方逆轉白血病細胞MDR

中藥復方是指由兩味或兩味以上中藥組成，有規范的加工方法和使用方法，針對相對確定的病證而設計的方劑，是中醫方劑的主體組成部分。扶正祛邪復方可通過降低Bcl-2及P-gp 的表達水平來起到抗耐藥的作用。經扶正祛邪復方處理的HL60/VCR 細胞其凋亡率明顯增加。這表明，扶正祛邪復方逆轉白血病細胞MDR 的效果較好。復方三根制劑由虎杖根、藤梨根、水楊梅根、黨參、白術、茯苓、山楂肉、甘草等組成。此方可下調mdrl mRNA 的轉錄水平及多藥耐藥細胞P-gp 的表達水平，從而可起到逆轉白血病細胞MDR 的作用。復方君子湯由黨參、白術、茯苓、黃芪、川芎等組成。此方具有益氣滋陰、活血利水的功效。有研究指出，復方君子湯可通過增強HL-60 細胞對多種化療藥物的敏感性、降低P170 蛋白的表達水平來起到逆轉白血病細胞MDR 的作用。解毒化瘀方可逆轉人白血病耐藥細胞LH60/Adr 的MDR。益氣養陰解毒方具有滋陰益氣、散結解毒的功效。此方可逆轉白血病細胞的MDR。這主要是由于此方能夠提升骨髓細胞中S 期、G2/M 期細胞的比例，增強化療藥物對腫瘤細胞的消滅能力，提高腫瘤細胞對化療藥物的敏感性。相關的研究指出，用益氣養陰解毒方對存在白血病細胞MDR 的白血病患者進行治療的效果較好[15]。復方浙貝顆粒可提高miRNA-17-92高表達細胞的化療反應率，增加白血病動物模型對化療的敏感性。分析其原因主要與此方可增加K562/A0 細胞內藥物的濃度，誘導細胞凋亡、下調Bcl-2 蛋白的表達、增加Bax 蛋白的表達有關。

4 小結

目前，臨床上主要是聯用多種逆轉劑來逆轉白血病細胞MDR。有研究指出，聯用免疫抑制劑、中藥單體和中藥復方可顯著提升機體免疫力，逆轉白血病細胞MDR。大量的研究表明，在對白血病患者進行化療期間，為其使用中藥單體和中藥復方進行輔助治療可有效地提升其化療的效果，且安全性較高。筆者認為，隨著相關研究的不斷深入，中藥在逆轉白血病細胞MDR 方面的前景將越來越廣闊。