中醫藥調節腸道菌群治療2型糖尿病的研究進展

田 碩，毋建華，高會萍

（1. 蓮湖區北關社區衛生服務中心，陜西 西安 710015 ；2. 西安大興新區社區衛生服務中心，陜西 西安 710014 ；3. 陜西省西安市蓮湖區衛生局，陜西 西安 710002）

糖尿病（Diabetes mellitus）是一種常見的代謝性疾病。此病可分為1 型糖尿病（Type 1 diabetes mellitus）和2 型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus）。1 型糖尿病是由胰腺β細胞破壞導致胰島素絕對缺乏所致。2 型糖尿病主要是由胰島素抵抗（Insulin resistance，IR）所致。在糖尿病患者中，2 型糖尿病患者占90% 以上。人體內包含數以萬億計的微生物，其中約有70% 的微生物寄生于腸道內，共同維系著腸道的消化吸收功能、代謝功能、免疫調節功能等[1]。有研究指出，腸道菌群的多樣性若發生改變（如有益菌的豐度下降、有害菌的豐度提高），可引起包括2 型糖尿病在內的多種疾病。Schmid 等[2]分別在無特定病原體的條件下和無菌條件下飼養MyD88-/-NOD 小鼠，結果顯示，在無菌條件下飼養的小鼠最終會罹患糖尿病。Backhed 等[3]將普通環境中肥胖小鼠的腸道菌群移植到無菌環境中同種小鼠的腸道內，發現后者的體脂率增加，并出現明顯的IR。Ley等[4]研究指出，近年來人類腸道菌群變化的趨勢為：擬桿菌門的豐度下降及厚壁菌門的豐度升高，或擬桿菌門/ 厚壁菌門的比例下降。人類微生物組計劃（Human Microbiome Project）的實驗數據表明，腸道菌群的多樣性和穩定性與人的健康呈正相關[5]。2 型糖尿病在中醫學中屬于“消渴”的范疇，其病機多為燥熱偏盛、陰津虧耗。近年來，通過應用中醫藥療法調節腸道菌群來治療2 型糖尿病成為一大研究熱點。在本文中，筆者主要是總結采用中醫藥療法調節腸道菌群在治療2 型糖尿病方面的研究進展。

1 腸道菌群影響2 型糖尿病發生發展的機制

1.1 經SCFAs 途徑影響2 型糖尿病的發生發展

短鏈脂肪酸（Short-chain fatty acids，SCFAs）主要包括乙酸、丙酸和丁酸，其主要作用是促進能量的代謝及維持腸道細胞的正常形態和功能。

1.1.1 SCFAs 對腸道屏障功能的影響 腸道的屏障功能包括機械屏障功能、化學屏障功能、免疫屏障功能和生物屏障功能。腸黏膜上皮細胞主要是通過緊密連接蛋白-1（Zonula occludens-1，ZO-1）等連接，與腸道微生物的菌膜共同構成腸道的機械屏障。SCFAs 不僅是腸黏膜上皮細胞的主要能量來源，還可促進ZO-1 的表達，增強腸黏膜上皮細胞連接的緊密性，降低腸道的通透性，保護腸道的機械屏障功能。緊密調節蛋白（Tight junction protein，TJP）能改變細菌和（或）細菌細胞壁中的成分，使腸道的通透性增加，觸發與肥胖癥及IR 有關的炎癥級聯反應[6]。SCFAs 能對TJP 起到抑制作用，進而可保護腸道的屏障功能。另外，SCFAs 還能增強腸道的免疫屏障功能和化學屏障功能[7-8]。

1.1.2 SCFAs 對胰島素敏感性的影響 SCFAs 可作為信號分子直接激活多種胰島素信號傳導通路，如激活肝和肌肉中單磷酸腺苷（AMP）依賴蛋白激酶（Adenosine 5’-monophosphate （AMP）-activated protein kinase，AMPK）的信號通路，進而改善IR 并調節糖脂代謝。Gao 等[9]研究指出，SCFAs 可通過增加機體的能量消耗及增強線粒體的功能而改善IR。Den 等[10]研究發現，SCFAs 能降低肝、脂肪組織中過氧化物酶體增殖物激活受體-γ（peroxisome proliferators-activated receptor-γ，PPAR-γ）的表達，調節脂質代謝，改善肥胖癥和IR。這一治療作用可能與細胞能量代謝的變化激活AMPK 通路，促進肝臟和脂肪組織的氧化代謝有關。SCFAs 還可對胰高血糖素樣肽（Glucagon like peptide，GLP）產生刺激作用，并能通過激活游離脂肪酸受體2（Free fatty acid receptor 2，FFAR2）而增加胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的活性。有研究指出，FFAR2在活化后能減輕機體的慢性炎癥反應，改善IR；胰高血糖素樣肽-2（GLP-2）可促進腸黏膜上皮細胞的生長，改善腸道的屏障功能[11]。還有學者研究指出，SCFAs 可通過激活G 蛋白偶聯受體43（G protein-coupled receptor 43，GPR43）促進脂肪細胞的分化及脂肪酸的氧化，降低游離脂肪酸（Free fat acid，FFA）的濃度；GPR43 既能調節脂代謝，還能調節免疫反應、炎癥反應及氧化應激反應，改善IR[12]。

1.2 經LPS 途徑影響2 型糖尿病的發生發展

脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）是革蘭陰性菌（Gram negative bacillus，G-）細胞外壁的組成成分，能通過與機體細胞膜Toll 樣受體4（Toll-like receptor，TLR4）結合而介導內毒素誘導的炎癥反應。腸道菌群紊亂會使腸道中G-的比例增加、LPS 增多，進而可激活TLR4 信號通路的下游分子，促進核因子κB（Nuclear factor-κB，NF-κB）、腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-12（IL-12）等炎性細胞因子的釋放，導致機體出現慢性非特異性炎癥反應，干擾胰島素信號的傳導，引起IR。Wang 等[13]研究指出，丁酸能降低大鼠體內LPS 的水平，抑制巨噬細胞的活化、炎癥因子的產生及中性粒細胞的浸潤，進而可改善大鼠的IR。這一治療機制可能與LPS 水平的降低能抑制ZO-1 的異常表達，進而可改善腸道的屏障功能有關。

1.3 經膽汁酸代謝途徑影響2 型糖尿病的發生發展

膽汁酸（Bile acids，BAs）是膽汁中的重要成分，在脂肪代謝中起著重要作用。BAs 能促進脂質的消化和吸收，通過腸- 肝循環回到肝臟的BAs 可重新生成膽汁，并促進膽汁的分泌，它是維持脂肪代謝平衡的重要物質。當腸道菌群失衡時，BAs 可被腸道菌群分解或發生羥基化，導致其親水性降低，不易被重吸收，此時肝臟需要分泌更多的膽固醇來合成BAs，以補充其損失，這一過程會導致機體膽固醇的水平升高。有研究指出，BAs 可通過激活法尼基衍生物X 等特定核受體、G 蛋白偶聯受體及c-jun 通路、AKT 通路等多種胰島素信號通路來調節糖脂代謝。

1.4 經氧化應激途徑影響2 型糖尿病的發生發展

活 性 氧（Reactive oxygen species，ROS） 的 產 生 是發生氧化損傷的基本環節，也是多種全身性疾病導致細胞損傷的病理基礎。人體腸道菌群失衡可促進ROS 的產生。ROS 可破壞胰島β 細胞和胰島素信號通路，引起IR。有研究指出，腸道菌群中的一些益生菌和益生元可改善腸道的氧化應激狀態。一方面，益生菌能通過其自身的抗氧化酶和抗氧化代謝物降低腸道的氧化應激水平。另一方面，益生菌還能通過不同途徑激活宿主的抗氧化系統，進而可改善腸道的氧化應激狀態[14]。一些中草藥中的多糖成分（如車前草多糖[15]、桑葚多糖[16]、苦瓜多糖[17]等）也有類似的抗氧化活性。

2 應用中醫藥療法調節腸道菌群治療2 型糖尿病的現狀

中藥多來自于天然的動植物，具有營養和藥用的雙重價值，對調節腸道菌群平衡、維持腸道的正常生理功能具有積極的作用。中醫療法還包括針灸等多種物理療法，這些物理療法均可對腸道菌群起到有益的調節作用，可用于治療2 型糖尿病。

2.1 中藥提取物及復方制劑對腸道菌群的影響

2.1.1 黃連素 黃連是中醫治療糖尿病的經典藥物之一。黃連的提取物黃連素具有明確的降血糖作用。Zhang 等[18]研究發現，黃連素不僅能改變高脂飲食大鼠腸道菌群的結構，抑制其腸道內有害菌的生長，還能降低其體質量，改善其IR。Li 等[19]研究指出，黃連素調節腸道菌群的機制可能是它能夠促進擬桿菌、布勞特氏菌、埃希氏菌屬等腸道益生菌豐度的增加。此外，黃連素還能增加小鼠腸道內雙歧桿菌和擬桿菌屬的豐度，提高其腸道內擬桿菌門/ 厚壁菌門的比值[20]。

2.1.2 玉米須水提取物 陳麗艷等[21]采用ERIC-PCR 指紋圖譜技術和氣相色譜法分析玉米須水提取物對糖尿病大鼠腸道菌群結構及SCFAs 含量的影響，發現玉米須水提取物可使糖尿病大鼠腸道菌群的結構向正常大鼠轉化，并能提高糖尿病大鼠體內SCFAs 的含量，進而可改善其血糖的水平。

2.1.3 麥冬多糖MDG-1 Yun 等[22]研究發現，麥冬多糖MDG-1 在腸道中發酵可產生單糖和丁二酸，這兩種物質能抑制腸道對葡萄糖的吸收，增加肝糖原的合成，進而可起到調節血糖的作用。

2.1.4 烏梅丸 烏梅丸是中醫治療糖尿病的常用方劑之一。周國佩等[23]研究證實，烏梅丸能調節2 型糖尿病模型大鼠的腸道菌群，增加其腸道內擬桿菌門的豐度，降低其腸道內厚壁菌門的豐度，提高其體內SCFAs 的水平，降低其血清TNF-α 的水平，減輕其體內的炎癥反應，進而可改善其血糖水平。

2.1.5 葛根芩連湯 中藥復方制劑對2 型糖尿病和腸道菌群的影響較為復雜。Zhao 等[24]研究發現，葛根芩連湯的抗糖尿病作用可能與其能夠調節腸道菌群有關；葛根芩連湯能增加2 型糖尿病患者腸道內長棲糞桿菌（Faecalibacterium longum）、吉米菌屬（Gemmiger）、雙歧桿菌、乳桿菌等有益菌的豐度。

2.2 針灸對腸道菌群及2 型糖尿病的影響

周莉萍等[25]對14 例單純性肥胖患者與14 例健康人進行糞便細菌培養發現，與健康人相比，單純性肥胖患者腸道內腸球菌的數量明顯增多，需氧菌、厭氧菌、大腸桿菌和類桿菌的數量明顯減少。這14 例單純性肥胖患者在接受針灸治療后，其腸道內腸球菌的數量明顯減少，需氧菌、厭氧菌、大腸桿菌和類桿菌的數量均明顯增多。Xu 等[26]對單純性肥胖患者進行針刺治療（針刺的穴位為中脘穴、水分穴、水道穴、天樞穴、氣海穴、關元穴、足三里穴、三陰交穴）后，其腸道內乳酸桿菌和雙歧桿菌的數量明顯增多，產氣莢膜桿菌的數量明顯減少。2 型糖尿病患者普遍存在體重超標、肥胖等情況，而體重超標、肥胖可加重2 型糖尿病患者體內的胰島素抵抗，因此在對此類患者進行治療時應有效地控制其體重，進而減輕其胰島素抵抗，改善其血糖的水平。通過以上研究可知，進行針灸治療可調節腸道菌群、控制體重，從而可起到改善2 型糖尿病的作用。有研究發現，對大鼠的關元穴進行溫和灸能增加其腸道內雙歧桿菌和乳酸桿菌的數量，對其天樞穴進行溫和灸能增加其腸道內腸桿菌的數量[27]。侯天舒等[28]研究證實，對潰瘍性結腸炎大鼠進行電針治療能提高其腸道菌群的多樣性及益生菌的豐度。

3 小結

中醫的治療手段豐富多樣，包括中藥療法、針刺療法、艾灸療法、推拿療法等。由上文可知，采用中醫療法對2型糖尿病患者進行調節腸道菌群治療可有效地改善其病情。但2 型糖尿病、腸道菌群、中醫療法之間的關系較為復雜，需要通過進行大樣本的研究來闡明三者之間的確切關系，從而使中醫治療手段更加標準化，使治療效果得到進一步提高。