交感—免疫作用機制研究進展

周文藝 賀承健 鄧立普

南華大學附屬南華醫院，湖南省衡陽市 421000

疾病是機體在某些病因作用下自穩調節紊亂而發生的異常生命活動過程，而機體可通過神經系統和免疫系統之間信息交換,調控炎癥反應,保持內穩態，其中交感神經(SNS)是神經系統與免疫系統的“硬連接”。神經免疫雙向傳遞已經成為免疫系統調節炎癥的重要伙伴。相關文獻表明[1]，神經系統對于免疫系統的調節作用不僅體現在感染性疾病中，在自身免疫性疾病中也發揮著重要的作用。近來，越來越多研究者關注神經系統對免疫系統的作用機制，理解這些機制提示靶向神經調節感染性疾病、神經系統疾病、自身免疫性疾病治療方法的可能性，這顯然已成為當下的研究熱點，現就交感神經系統與免疫系統之間的相互作用進行簡要綜述。

1 交感神經感知免疫的解剖基礎

交感神經纖維和免疫器官之間存在著密切的解剖聯系。交感神經系統(SNS)節前神經纖維起源于下丘腦視旁核(PVN)，PVN神經元投射到腦干核(如藍斑)參與了交感神經遞質(SND)的調節。SNS通過胸和腰脊神經(胸腰椎系統)離開中樞神經系統。大多數交感神經節前纖維終止于脊髓兩側的椎旁神經節，而其余的交感神經節前纖維終止于椎骨前的椎旁神經節。交感神經節后纖維從這些神經節移至受該系統支配的器官，包括腎上腺、淋巴組織、心臟、肺、腸、血管和汗腺[2]。SNS支配著所有淋巴器官和交感神經終產物，胸腺和脾臟都不接受任何感覺神經支配[3]。SNS的激活主要抑制與先天免疫系統相關的細胞的活性，同時它增強或抑制與獲得性/適應性免疫系統相關的細胞的活性[4]。尚沒有神經解剖學證據表明副交感神經或迷走神經纖維直接供應給任何免疫器官，因此，交感神經系統及其主要神經遞質去甲腎上腺素(NE)提供了免疫功能神經調節的主要途徑，構成了自主神經系統中最大、用途最廣泛的組成部分。

2 交感神經調控免疫的途徑及功能

免疫系統是機體進行免疫應答及免疫功能的重要系統，由免疫器官、免疫細胞和免疫活性物質組成。其中交感神經在免疫系統的調節中起著重要的作用。

2.1 交感神經與免疫器官 所有初級及次級淋巴器官，如胸腺、脾臟、骨髓、淋巴結，均由交感神經節后纖維以及多種肽能神經纖維支配。交感神經廣泛支配著免疫器官。當機體接受刺激，交感神經系統被激活，NE從包括脾在內的各種免疫器官的交感神經末梢釋放，以旁分泌的形式擴散到靶器官，與不同細胞群表達的腎上腺素能受體結合，從而在局部形成免疫反應。SNS是胸腺、脾臟和淋巴結中的調節劑，可通過淋巴器官參與免疫細胞的分化、成熟、募集和調節，調節免疫應答的識別、增殖和遷移。

在胸腺，交感神經節后纖維隨血管進入，并在皮質和皮質髓質交界處形成曲張體,NE從曲張體內突觸小泡被釋放出來，通過擴散方式到達突觸后成分，并與特定突觸后受體結合。胸腺上皮細胞(TEC)作為胸腺微環境的關鍵因子，分泌多種細胞因子，是胸腺微環境關鍵因子。NE可通過調節TEC的分泌，間接影響胸腺的發育[5]。脾臟是一個重要的次級淋巴器官，它是由密集的交感神經纖維支配。在脾臟，神經纖維沿脾動脈進入脾臟，隨血管叢游走，交感神經纖維在脾T細胞、巨噬細胞附近形成類突觸結構，建立神經免疫連接，通過此連接可直接或間接調控脾臟血液流量、免疫細胞功能及細胞因子的表達[6]。在淋巴結中，腎上腺素能纖維隨血管穿過髓質帶，沿著髓質的脈管和淋巴管走行，并與小血管一起延伸到含有大量T細胞的皮質區。Kelley 等[7]研究表示，用神經毒素6-羥基多巴胺(6-OHDA)對小鼠實行化學性交感神經切除術后，其淋巴結數量增加，脾臟和骨髓細胞數量也短暫增加。表明交感神經纖維的急性破壞會刺激外周淋巴結、脾臟和骨髓的細胞生長。

2.2 交感神經與免疫細胞 免疫系統分為固有免疫和適應免疫兩種類型。固有免疫主要由巨噬細胞、樹突狀細胞、NK細胞組成，是機體最先抵御病原體入侵的防線；適應免疫主要由B細胞介導的體液免疫和T細胞介導的細胞免疫組成。因此，免疫細胞在機體免疫應答反應中至關重要，交感神經末梢釋放神經遞質(NE)可作用于免疫細胞的細胞膜表面腎上腺素能受體(ARs)影響其功能。ARs根據其類型分為α和β兩種類型，其中α腎上腺素能受體(αARs)又可分為α1、α2兩種亞型，β腎上腺素能受體(βARs)又可分為β1、β2、β3三種亞型。ARs屬于G蛋白偶聯受體家族，和配體結合導致腺苷酸環化酶(AC)激活和細胞內腺苷-3’,5’-環化一磷酸(cAMP)積累，還增加了蛋白激酶A(PKA)或蛋白激酶C(PKC) 的濃度[8]。蛋白激酶磷酸化各種轉錄因子導致免疫細胞功能的改變。

T淋巴細胞主要表達β2ARs，這些受體在Th1細胞上表達，但在Th2細胞上不表達,通過刺激T細胞上的β2ARs可增加cAMP和PKA的水平，從而抑制T細胞增殖，影響機體細胞免疫[9]。B淋巴細胞主要表達β2ARs，刺激這些受體增加了cAMP和PKA水平，進而影響B淋巴細胞的增殖和抗體的產生，影響機體體液免疫[10]。巨噬細胞是機體固有免疫的重要組成細胞，由外周血單核細胞分化而來，幾乎分布于機體的各種組織中，其表達α2ARs和β2ARs，通過刺激α2ARs激活磷脂酶C和G蛋白依賴性機制增強巨噬細胞活性，而通過刺激β2ARs升高cAMP水平間接抑制巨噬細胞活性[11]。NK細胞β2ARs的激活會刺激這些細胞從邊緣池向循環池募集，在體內刺激β2ARs受體會抑制NK細胞的活性。研究表明，α1和α2ARs的激活可增強NK細胞的細胞毒性潛力。NK細胞表達α1、α2、β2ARs，這些受體的激活可影響NK細胞的遷移及細胞裂解[12]。NE能夠調節K+電壓門控通道從而控制細胞活化和增殖程度[13]。SNS還可直接支配血管平滑肌調節局部血流，從而影響淋巴細胞在組織毛細血管微靜脈的傳遞以及淋巴細胞進入組織的機會[14]。因此，電刺激局部交感神經可導致淋巴泵的增加，進而對淋巴細胞的輸出產生顯著影響。

2.3 交感神經與免疫活性物質 細胞因子是由多種細胞合成和分泌的信號蛋白。一般來說，機體遭受局部感染或無菌創傷后，免疫系統會釋放促炎因子形成局部炎癥反應，例如IL-1β、IL-6和TNF-α，同時也會釋放抗炎因子阻止促炎因子引起組織損傷，如IL-10，這些炎癥因子可通過復雜的CRH依賴通路或傳入纖維向大腦發出信號對神經系統進行調節，導致SNS的激活。持續性交感神經興奮會導致細胞因子的大量釋放，使免疫系統過度激活，導致機體抗炎—促炎反應失衡，引起代償性抗炎反應綜合征(CARS)，從而導致免疫抑制[15]。例如急性中樞神經系統損傷、嚴重創傷或重大手術患者常常導致感染性并發癥，這可能與交感神經過度激活引起炎癥因子大量釋放，導致免疫抑制有關。蔡可慶[16]在膿毒癥大鼠實驗研究中發現，星狀神經節阻滯可將處于病理性亢進狀態的交感活動調節至正常水平并維持其穩態，抑制體內炎癥介質和氧自由基釋放，降低體內炎性介質水平減輕大鼠全身炎癥反應及器官功能損傷，達到免疫功能保護作用，但此研究僅在動物實驗中得到療效，對于臨床應用效果還需進一步實驗。

CD4+T淋巴細胞是參與細胞免疫的最主要的T細胞類型，根據其分泌細胞因子的不同又可分為Th1和Th2細胞。Th1細胞主要分泌IFN-γ、IL-2和TNF-β等促炎細胞因子，通過活化細胞毒T細胞、巨噬細胞等參與細胞免疫的調節，而Th2細胞主要分泌IL-4、IL-10、IL-9等抗炎因子，促進B淋巴細胞增殖，參與調節體液免疫。Th細胞亞型的平衡狀態與機體免疫功能密切相關。NE似乎抑制Th1細胞活性影響細胞免疫，間接促進Th2細胞活化和體液反應，這可能因為β2AR信號轉導會增加細胞內cAMP水平，從而激活依賴cAMP的PKA，PKA激活反過來會引起CREB磷酸化和轉運至細胞核，并與NF-kB競爭與CREB結合蛋白的相互作用，從而導致抑制促炎基因轉錄[17]。陳麗娜等[18]研究表示，對于急性腦卒中的患者通過使用β受體阻滯劑可以減少兒茶酚胺及抗炎因子的水平，從而改善腦卒中誘導的免疫抑制綜合征，降低感染并發癥。

交感神經系統的激活還可促進神經肽類物質的釋放，如P物質、血管活性腸肽、神經肽Y等。P物質有助于肥大細胞釋放血清素和組胺等血管活性介質，增強血管擴張、血管滲漏和水腫，發揮促炎作用[19]。血管活性腸肽通過作用于免疫細胞上相應的G蛋白耦聯受體，激活cAMP-PKA信號通路，影響炎性細胞因子釋放和趨化因子表達，從而作用于免疫系統[20]。

綜上所述，局部交感—免疫相互作用的功能取決于交感神經活性水平、特異性腎上腺素能受體的表達、神經遞質和神經調節劑的釋放和細菌之間的整合等多種信號機制所形成的微環境。交感神經興奮性適度升高能使機體快速適應各種應激反應，保護機體免受入侵的病原體的侵害，共同維持體內穩態，但交感神經過度激活會導致免疫抑制。交感—免疫相互作用無疑是復雜的，目前有些理論尚存在爭議，但隨著研究的深入，將能夠開發一些治療方法，以治療或預防患有涉及神經系統或免疫系統功能改變的某些疾病，監測免疫狀態的變化。