聚己內酯在口腔領域應用研究進展

黃超強，朱海華，胡濟安★

（1.浙江大學醫學院，浙江 杭州 310028；2.浙江大學醫學院附屬口腔醫院/浙江大學口腔醫學院/浙江省口腔生物醫學研究重點實驗室，浙江 杭州 310006）

0 引言

近年來，可生物降解聚合物作為一種生物材料在制藥、醫療和生物醫學工程等多個領域中被廣泛應用，應用主要涉及藥物傳遞系統、人工植入物和組織工程中的功能材料等方面。脂肪族聚酯是合成類可生物降解聚合物中極其重要的一種[1]，其特點是在人體內具有良好的生物降解性、較高的水解性和良好的生物相容性。聚己內酯，英文名稱Poly(εcaprolactone)，是可生物降解脂肪族聚酯的成員之一，作為生物材料在手術縫合、藥物傳遞系統方面發揮重要作用。聚己內酯的主要優勢在于：①食品和藥物管理局（FDA）批準可用于人類；②良好的可生物降解性；③與眾多其他聚合物的相容性；④良好的可加工性能，能夠制造出各種結構和形式；⑤熱穩定性高，易于熔融加工；⑥相對較低的制作成本[2-3]。聚己內酯材料在組織工程領域已經引起了廣泛的重視，本文旨在討論聚己內酯材料在口腔醫學的研究進展。

1 聚己內酯的合成

早在20 世紀30年代就已有通過ε-己內酯的開環聚合制備聚己內酯的研究[4]，此后各國學者在聚己內酯的動力學行為以及聚合機理等方面等都做了大量研究，開發了各類高活性的催化劑。通常誘導聚己內酯開環聚合的體系包括：①活潑氫引發體系；②陽離子型催化劑；③陰離子型催化劑；④配位聚合型催化劑；⑤光激活催化劑。目前，已有許多催化劑被證實可用于ε-己內酯的開環聚合[5-7]，辛酸亞錫是其中一種具有代表性的催化劑，具有較高的功效和低毒性，常用于ε-己內酯的開環聚合。

2 聚己內酯在口腔醫學的應用

2.1 藥物傳遞系統

目前納米藥物載體技術正受廣泛關注，此技術可以提高相應藥物的療效、特異性、耐受性和治療指數[8-13]。這些納米封裝藥物在降解時間、與生物環境的相互作用、增強對選定組織的吸收、生物利用度、藥物持續時間和改善細胞內滲透等方面具有許多優勢[14]。

根據聚合物納米顆粒的應用需求和封裝藥物類型的不同，目前已經有各種方法來制備聚合物納米顆粒[15]，主要可分為：①單體聚合形成聚合物納米粒子；②聚合物后分散形成納米粒子；③結構規整的兩親性聚合物在水介質中自組裝形成納米粒子。聚己內酯是聚合物后分散形成納米粒子中的佼佼者，由于其還具有良好的可生物降解性，非常適合作為給藥載體。可生物降解的納米顆粒可以通過改善生物利用度，溶解度和保留時間來提高各種水溶性/不溶性藥物和生物活性分子的治療價值[16]。這些納米顆粒被廣泛地用于各種生物活性分子和藥物的納米封裝。可生物降解的聚合物納米顆粒在封裝藥物方面被高度認可，因為它們在藥物傳遞系統中顯示出極大的優勢。此類納米顆粒具有受控/持續釋放特性，其亞細胞大小顯示出與組織和細胞高度的生物相容性[17]。除此之外，這些納米藥物還有在血液中穩定、無不良反應，不會引起血栓形成，無免疫原性，無炎性反應，不激活嗜中性粒細胞，可生物降解等優點，并且適用于各種分子，例如藥物、蛋白質、肽或核酸[18]。聚己內酯可通過溶劑蒸發法和自發乳化/溶劑擴散法等制備納米顆粒。

聚己內酯在生理條件下（例如在人體中）會通過其酯鍵的水解而降解，因此在藥物輸送中受到了廣泛的關注。由于其降解速度相對于其他聚合物來說較慢，使用聚己內酯制備長期可植入裝置尤為令人關注。早在20 世紀70年代Pitt和Schindler 就提出聚己內酯及其共聚物可作為載體應用于藥物的持續皮下給藥[19]。Kyun和他的同事[20]將米諾環素嵌于聚己內酯和聚乙二醇制備的膜中，進行藥物釋放動力學及體外抗菌活性研究。結果顯示，通過在聚己內酯中嵌入米諾環素，可以實現藥物在牙周袋中長達7天的持續釋放，有利于消除牙周袋中的致病菌群和減輕牙周疾病導致的炎癥，在細胞毒性試驗中該膜對人牙齦成纖維細胞沒有明顯的細胞毒性。Kim 等[21]探究30%濃度米諾環素的聚己內酯膜對成人牙周炎微生物的影響，結果顯示前四周螺旋體和桿菌的比例顯著減少，球菌的比例相應增加；細菌總量和腐蝕艾肯菌在2 周內持續減少，產黑色素擬桿菌和核梭形桿菌總數在8 周內持續減少。Zamani 等[22]使用電紡法制備出含有苯甲酸甲硝唑的聚己內酯納米纖維并將其應用于牙周炎的治療，體外釋藥研究表明，藥物的突釋率較低，藥物的持續釋放時間至少可持續19d，溶劑配比和藥物濃度會影響藥物釋放速率。Lan 等[23]研發了一種使用可生物降解的定制環將抗菌劑局部遞送至牙種植體植入部位的新方法，體外釋放研究表明，純藻酸鹽環在放置后最初幾小時內顯示出甲硝唑的爆發釋放，而聚己內酯/藻酸鹽復合環產生中等程度的釋放，并可持續超過4 周的時間，并可通過改變聚己內酯/藻酸鹽的重量比來控制抗菌劑的釋放量，以提供預防感染所需的最小抑菌濃度。研究顯示該環具有抑制細菌生物膜生長的潛力，可達到預防細菌感染如種植體周圍炎的目的。

2.2 根管充填材料

牙根管系統中使用的填充材料牙膠尖已有近100年的歷史，其主要成分為古塔膠。聚己內酯與生物活性玻璃相結合后由于其具有較高的可塑性和可管理性，被研究為一種新的牙髓密封材料Resilon ?，制造商認為其在熱充填方面的效果要好于古塔膠，然而Elzubair 等[24]研究表明Resilon ?性能類似于牙膠，具有近似的使用性能，可通過加熱軟化且可以使用氯仿之類的溶劑溶解。為了獲得更好物理性能的材料，需要進一步進行聚己內酯的結晶動力學研究。

Alani 等[25]旨在開發一種新型聚己內酯/磷酸鹽玻璃復合材料，其可作為根部填充劑使用，并能夠釋放離子物質，從而在水性環境中實現根部密封。該研究制備了不同成分的聚己內酯-磷酸鐵玻璃復合材料，并將其充填到離體牙根管模型中，對照組由常用的牙膠充填。統計結果顯示聚己內酯復合材料的適應性明顯優于對照組。與浸泡在鹽水中7 天后，實驗組的根尖滲漏顯著少于對照浸泡組。聚己內酯-磷酸鹽玻璃復合材料作為根部填充材料具有良好的潛力，它在不使用根尖封閉劑的情況下能夠在水性環境中密封根尖。

2.3 可吸收縫線

縫線是傷口閉合應用最廣泛的材料，已使用多個世紀。它們一般由天然或合成聚合物纖維組成。聚合纖維分可吸收的或不可吸收兩種類型。可吸收縫線最重要的優點是在生物環境中具有降解性。在歐洲，聚己內酯被認為是一種具有優秀生物相容性的可吸收縫線。由于聚己內酯均聚物的平均降解時間為兩年，對于傷口愈合來說時間過長，因此將聚己內酯與其他聚合物合成了共聚物以加速生物吸收速率，這種商業化單絲縫線被命名為Monacryl。Bezwada 等[26]研究結果表明，Monocryl 縫合線具有良好的縫合性能，通過組織時阻力很小并具有優異的拉伸性能。

2.4 引導骨組織再生生物膜

具有足夠機械強度的骨愈合在包括口腔頜面外科在內的許多臨床領域中仍然是一個巨大挑戰。引導骨組織再生術（guided bone regeneration，GBR）由于可在骨缺損周圍提供空間，防止纖維瘢痕組織侵入骨缺損，從而促進骨愈合，已廣泛用作有效骨再生的治療技術[27]。GBR 過程中使用的生物膜不僅通過防止成纖維細胞進入骨缺損部位來實現屏障功能，而且還通過支持細胞附著和增殖來改善骨再生。口腔中這些膜被放置在軟組織和再生骨之間，以防止牙齦組織侵入牙槽骨部位[28-29]。

多種可生物降解的聚合物，如聚L-乳酸（PLA）[30]、聚L-乳酸（PLGA）[31]和聚己內酯（聚己內酯）[32]，因不需要二次手術去除，已被用于保護再生位點。在這些聚合物中，聚己內酯作為一種可生物降解聚合物，具有生物降解慢、可長期保護GBR 位點，使其完全愈合、生物相容性好、藥物滲透性高、抗手術操作中和手術后組織引起的機械應力好等特點，是制備GBR 生物膜的優秀選擇之一。另外聚己內酯還有一個優點是這種聚合物降解時不會產生局部酸性環境，不會導致酸中毒[33]。然而直接將聚己內酯纖維用于引導骨組織再生時，會因其低剛度、疏水性和較低的生物活性等結構特性而受到影響[34-35]，常用的解決方法是將聚己內酯與其他無機物進行混合共聚[36]。

Lee 等[37]制備聚己內酯-二氧化硅凝膠復合物膜用以引導骨組織再生，結果顯示與純聚己內酯膜相比，含40%二氧化硅凝膠的混合膜顯示出約5～8倍的強度和彈性模量、更高的生物活性、更好的骨形成能力。體內實驗顯示混合膜（22%）新骨形成率和純聚己內酯膜（12%）有顯著差異。Fujihara 等[38]使用聚己內酯/碳酸鈣復合納米纖維制備了新型的GBR 生物膜，并根據不同含量比分為兩類（重量百分比聚己內酯：碳酸鈣=75 ∶25和25 ∶75）。體外實驗研究結果顯示兩種類型的生物膜均有利于成骨細胞附著和增殖，在成骨細胞附著方式上沒有顯著差異。Ji[39]等將基質細胞衍生因子-1α 摻入聚己內酯/明膠混合膜中，制備出了可誘導骨髓間充質干細胞趨化遷移的GBR 生物膜，與不含基質細胞衍生因子-1α 的裸膜相比，體內實驗中骨形成量增加了6 倍。Cao 等[40]成功將堿性成纖維細胞生長因子固定于肝素偶聯聚己內酯膜上，制備出了可在3 周內持續釋放堿性成纖維細胞生長因子的GBR 生物膜，結果顯示這種膜更有利于成骨細胞樣細胞的附著、增殖和分化。

2.5 頜骨缺損支架

自從出現吻合微血管的游離組織移植技術后，帶血管蒂骨移植（VBG）已成為口腔頜骨重建的首選治療方法[41]。然而微血管游離組織移植的手術結果在很大程度上取決于手術醫生的操作和經驗。此類手術還需要大量的醫院資源配合，例如需要完整的手術小組、重癥監護室和較長的住院時間。此外還需要考慮供體部位的美觀、功能和患者的心理問題等并發癥。為了避免微血管游離組織移植的沉重負擔，口腔頜面外科醫生開始轉向組織工程領域進行頜骨重建[42-44]，其潛在優勢包括更個性化的重建、手術時間的縮短、恢復迅速、供體部位并發癥最小化[45]。

近年來，組織工程領域三維打印技術的發展，使頜骨重建手術規劃、手術操作的速度和精度都得到了提高。目前三維打印技術已被研究用于制造帶有生長因子的支架，這些支架不僅能夠復制頜面部缺損的個體解剖特性，而且能夠通過與多種材料、干細胞和生長因子的組合來優化功能和力學性能[46-47]。其中，聚己內酯由于其良好的生物相容性，可降解性和可加工性，是支架材料的優秀選擇之一。

Schuckert 等[48]報道了使用結合自體血清干細胞（PRP）和重組人骨形態發生蛋白2（rhBMP2）的三維打印聚己內酯支架在一位71歲的人類女性患者上重建下頜骨的首例成功臨床病例。該患者因細菌感染在兩顆種植牙周圍發生了種植體周圍炎，導致下頜骨前部大面積破壞。該研究在抗生素干預下移除兩個種植體，并插入針對該臨床病例專門制備的聚己內酯支架，支架內包含自體血清干細胞和重組人骨形態發生蛋白2（1.2mg）。在傷口愈合后，對患者進行術后6 個月的放射學跟蹤檢查下頜前部骨組織生長情況。對新生長的骨骼以及毗鄰的局部骨骼進行了活檢，并進行了組織學檢查，結果顯示骨骼成分是相同的，并顯示了重要的層狀骨膜反應，這表明了該手術的成功。Park[44]等在比格犬下頜骨缺損上植入內含β-磷酸三鈣的聚己內酯支架，結果顯示支架附近出現不與支架接觸的新骨，表明三維打印的多孔聚己內酯支架具有促進牙槽骨再生方面的潛力。Lee 等[49]進一步驗證了聚己內酯支架的促進成骨能力，他們在成年雄性比格犬的下頜骨上人為制造出臨界尺寸骨缺損，然后在缺損處植入聚己內酯/β-磷酸三鈣支架，結果顯示聚己內酯/β 磷酸三鈣支架可以加速缺損處的骨再生，且在支架中加入重組人骨形態發生蛋白2 或自體骨顆粒可進一步再快新生骨的形成。Rasperini 等[42]提供了第一個將三維打印聚己內酯支架應用于牙周骨缺損修復的人類病例，該病例治療后12 個月，治療部位的臨床附著增加了3mm 且無慢性炎癥或支架開裂的跡象，證明該支架有實現牙周重建的潛力，然而13 個月以后支架開始暴露于口腔當中導致不得不取出支架。

3 結論與展望

聚己內酯在口腔領域具有廣泛的用途，作為可降解的生物高分子材料之一，聚己內酯具有良好的降解性、藥物通透性能，可控制藥物釋藥的濃度和時間等，進行長時間的緩慢給藥，是一種理想的藥物載體材料。由于聚己內酯的生物相容性好，細胞易在其中生長，移入人體中不會產生免疫反應等優點，聚己內酯作為生物膜、支架等組織工程材料，在頜骨等缺損修復中具有潛在的應用前景。在過去數年中，關于聚己內酯的研究不斷的上升趨勢顯示，這種多領域高度通用的可吸收聚合物得到了廣泛認可。本綜述中分析了聚己內酯及其共聚物在口腔領域的研究進展，展現了聚己內酯在口腔領域應用的多樣性及巨大前景，雖然聚己內酯目前的研究大多是在體外及動物身上進行，人體研究相對較少，但是相信隨著對聚己內酯性能及應用的深入研究，聚己內酯將在口腔領域得到更廣泛的應用。