不典型結核性腦膜炎三例誤診原因分析

葛向華，李保勝，劉 芳，喬 民

結核性腦膜炎(結腦)是由結核分枝桿菌引起的腦膜非化膿性炎癥，常累及蛛網膜、腦實質及腦血管等[1-2]。該病通常起病隱匿，進展緩慢，發病初期可缺少特征性癥狀和體征導致病情易被忽視，從而耽誤疾病的早期治療[3]，降低治愈率，增加致殘率和病死率，因此該病的早期診斷至關重要。我科自2010年1月1日—2018年12月31日共收治結腦患者61例，其中3例表現不典型而誤診，現總結分析如下。

1 病例資料

【例1】女，42歲。因間斷發熱半年，伴頭暈、惡心、嘔吐1 d住院?；颊甙肽昵盁o誘因出現發熱(最高達38.7℃)，無其他不適，在外地醫院按上呼吸道感染靜脈滴注左氧氟沙星治療1周無效，后每日下午發熱，體溫37.2～38℃，無明顯其他不適，間斷口服速效感冒膠囊后，體溫可降至正常，半年來大部分時間癥狀與上述類似，2個月前曾試用中藥半個月，仍無效。1 d前出現頭暈、惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內容物，體溫升至39℃，遂就診我院，門診以發熱待查收住院。既往體健。查體：體溫39℃，無陽性體征，神經系統查體未見異常。血常規正常。皮膚結核菌素試驗(-)，自身抗體(-)，血培養(-)。骨髓穿刺未見異常。X線胸片未見異常，腹部超聲未見異常，心臟超聲示心包腔極少量積液。給予頭孢替安及喜炎平治療1周無效，且1周后出現頭痛，再次查體出現頸部抵抗，頦胸距4橫指。遂行腰椎穿刺檢查示：顱壓380 mmH2O，腦脊液白細胞140/μl，中性分葉核細胞0.04，淋巴細胞0.96，蛋白2.23 g/L，氯101.5 mmol/L，糖2.27 mmol/L，細菌學檢測(-)，抗酸染色(-)，墨汁染色(-)。頭顱MRI示：左側頂深部見一小圓形明顯增強信號影，直徑0.3 cm，邊界清晰，周圍未見水腫信號，腦室稍大，印象：左頂深部炎性結節。結合臨床考慮結核球，輕度腦積水。根據腦脊液改變及頭顱MRI檢查結果初步診斷為結腦，腦結核球。遂予HRZE(異煙肼、利福平、吡嗪酰胺及乙胺丁醇)抗結核治療，間斷腰椎穿刺椎管注射異煙肼，體溫逐步下降，1周后體溫降至正常，頭暈惡心及飲食逐步好轉，治療2個月后顱壓恢復正常，但腦脊液蛋白時升時降，波動在1.9～3.3 g/L，病程遷延不愈(考慮與腦膜增厚、藥物通透性差有關)，治療約3個月后，出現意外死亡。

【例2】男，37歲。因間斷發熱10 d住院。10 d前患者無誘因出現發熱，體溫38～39.5℃，熱型無規律，無其他不適，在當地醫療機構輸液治療(具體不詳)無效，遂來我院就診，以發熱待查收住院。既往體健。查體：體溫38.1℃，無陽性體征。血常規正常。自身抗體(-)。皮膚結核菌素試驗弱陽性。胸部CT示肺紋理重。初步診斷為急性支氣管炎，給予左氧氟沙星抗感染治療1 d后體溫恢復正常，無任何不適，共抗感染治療1周，病情穩定出院。出院后約10 d，患者又突然出現發熱，體溫40℃，無頭痛及其他不適，再次住院，此時(病程約1個月時)腰椎穿刺顱壓及腦脊液化驗無異常，頭顱MRI未見異常，應用莫西沙星抗感染治療約2周后體溫明顯下降，但仍間斷低熱，遂轉上級醫院,該院建議回家停藥觀察除外藥物熱，回家后發熱又逐步加重，出現高熱、多汗，應用冰塊降溫，發熱病程約兩個半月時出現嘔吐、嗜睡、煩躁，無頭痛，第三次入我院。查體：意識尚清，煩躁，頸軟無抵抗。腰椎穿刺檢查示：顱壓350 mmH2O，腦脊液白細胞0.01×109/L，多核細胞百分比0.20，單核細胞百分比0.80，糖2.58 mmol/L，蛋白0.59 g/L，氯117 mmol/L，細菌學檢測(-)，抗酸染色(-)，墨汁染色(-)，基因X-pert(-)，TB-DNA(-)，瘤細胞(-)，病毒檢測(-)。血清自身抗體檢測(-)，血清腫瘤標志物檢測(-)。皮膚結核菌素試驗(-)，結核感染T細胞檢測(-)。初步診斷為結腦，開始HRZE抗結核治療，體溫逐步恢復正常，抗結核治療3個月后病情穩定出院，院外繼續抗結核治療，療程2年停藥，觀察至今病情穩定。

【例3】女，53歲。因發熱，惡心，不能進食6 d住院?；颊? d前受涼后出現發熱，體溫最高39.5℃，伴惡心、嘔吐，不能進食，無明顯其他不適，來我院就診。既往體健，無其他病史。查體無陽性體征。血常規正常。胸部CT未見明顯病變。初步診斷為細菌感染，門診給予左氧氟沙星、萘普生靜脈滴注3 d，療效不顯，以發熱待查收住院。查體：體溫38℃左右，午后明顯，無陽性體征。查血紅細胞沉降率96 mm/h，白細胞9.92×109/L，紅細胞3.11×1012/L，血紅蛋白98 g/L,血小板243×109/L，感染、自身免疫及血清腫瘤標志物均(-)。全身影像檢查未見明顯異常。皮膚結核菌素試驗(-)，結核感染T細胞檢測(-)。骨髓穿刺無重要發現。腰椎穿刺檢查示：顱壓150 mmH2O，有核細胞40/μl，中性分葉核細胞0.38，淋巴細胞0.62，糖2.65 mmol/L，蛋白0.53 g/L，氯116.20 mmol/L，細菌學檢測(-)，抗酸染色(-)，墨汁染色(-)。先后給予頭孢孟多、亞胺培南西司他丁、頭孢哌酮/舒巴坦抗感染治療2周無效，患者仍每日發熱，午后明顯，體溫波動在38℃左右，復查腰椎穿刺檢查示：顱壓105 mmH2O，有核細胞16/μl，糖3.27 mmol/L，蛋白0.62 g/L，氯117.70 mmol/L，細菌學檢測(-)?？紤]結核不除外，遂開始給予異煙肼注射液靜脈滴注診斷性抗結核治療，約8 d后體溫逐步下降至接近37℃，惡心減輕，食欲好轉，考慮抗結核治療有效，遂加用利福平繼續抗結核治療1周后，體溫恢復正常，此時復查腰椎穿刺示：顱壓100 mmH2O，有核細胞2/μl，糖2.94 mmol/L，蛋白0.94 g/L，氯117.70 mmol/L，細菌學檢測(-)。腦脊液蛋白繼續上升。支持結腦診斷，因治療有效，加用莫西沙星(吡嗪酰胺不能耐受)及乙胺丁醇加強抗結核治療，抗結核總療程1個月時復查腰椎穿刺示：顱壓95 mmH2O，有核細胞8/μl，糖3.25 mmol/L，蛋白1.66 g/L，氯121.50 mmol/L，細菌學檢測(-)?；颊唧w溫穩定正常，惡心癥狀消失，飲食恢復正常，出院繼續口服抗結核藥物治療?？菇Y核治療半年時腰椎穿刺腦脊液檢查完全恢復正常，療程2年后停藥，觀察至今無復發。

2 討論

2.1病例分析 結腦預后取決于早期診斷及盡早治療，幾天的延遲都可能導致預后的極大差異。但部分病例早期表現缺乏特異性，容易誤診或漏診。本文3例表現均極不典型，均長期誤診為不明原因發熱。

本文例1表現為單純發熱長達半年之久，午后發熱明顯，半年后病情突然加重，出現惡心、嘔吐、頭暈，而仍無頭痛，無腦膜刺激征，因此接診醫生忽略了結腦的可能，繼續行抗菌藥物治療1周后才出現頭痛及腦膜刺激征，腰椎穿刺檢查發現顱壓高，腦脊液糖、氯低，蛋白增高，皮膚結核菌素試驗陰性，胸部影像學檢查正常，初步診斷為結腦，直至診斷性抗結核治療有效才最后確診。

例2以發熱起病，熱型無規律，無其他伴隨癥狀及體征，曾先后2次應用喹諾酮類藥物抗感染治療暫時有效，但病情不穩，間斷發熱兩個半月時出現煩躁、嗜睡，仍無頭痛，無腦膜刺激征。腰椎穿刺檢查發現顱壓高，腦脊液呈混合細胞反應，多核細胞百分比0.20，單核細胞百分比0.80，腦脊液糖、氯低，蛋白輕度增高。皮膚結核菌素試驗陰性。胸部影像學檢查無重要發現。初步診斷為結腦，直至診斷性抗結核治療有效方確診。

例3以發熱、惡心起病，無頭痛及其他不適，無腦膜刺激征，腰椎穿刺檢查示：顱壓高，腦脊液呈混合細胞反應，中性分葉核細胞0.38，淋巴細胞0.62，腦脊液糖、氯低，蛋白輕微升高。皮膚結核菌素試驗陰性。胸部影像學檢查無重要發現。反復抗感染治療無效，后間斷復查腰椎穿刺示腦脊液蛋白持續升高?？紤]結腦不除外，直至診斷性抗結核治療有效才最后確診為結腦。

2.2誤診原因分析

2.2.1目前結腦缺乏理想的檢測手段：結腦行病原學檢查的陽性率很低[4-5]，不能滿足臨床診斷的需要。該病的診斷主要依據患者癥狀、體征以及血常規檢查、腦脊液檢查等結果，抗結核治療有效也是重要的診斷依據。因本病在疾病早期缺乏特異性的癥狀體征，故容易出現誤漏診情況。

2.2.2臨床醫生對結腦認識度及關注度不足：接診醫生誤以為患者無神經系統受累的癥狀及體征，如頭痛及腦膜刺激征等，就不考慮神經系統感染，因此未及時行腰椎穿刺檢查。本文例1，發熱半年后才出現神經系統表現，導致長期誤診，病程遷延，且療效差。文獻報道，結腦發病早期，可無頭痛、嘔吐等高顱壓癥狀，隨著病情進展，才逐漸出現明顯顱內壓增高癥狀及腦膜刺激癥狀[6]。甚至有些神經系統感染可以表現為長期不明原因發熱而缺乏神經系統體征[7]。亦有研究發現，大部分結腦患者有結核中毒癥狀，且為主要首發癥狀，僅有約一半患者存在神經系統受累表現[8]。故在中樞神經系統結核感染的診斷上僅依靠臨床癥狀及體征極易導致漏誤診，因為結腦的臨床表現是基底腦膜纖維化和血管炎性反應的結果，可能缺乏細菌性腦膜炎的一些典型癥狀，如頸部強直[9-11]。

2.2.3結腦早期腦脊液改變不典型甚至正常：本文例2發病約1個月時腰椎穿刺顱壓及腦脊液無異常，發病兩個半月時才出現顱壓增高，腦脊液出現輕微異常。例3初期腦脊液檢查亦不典型，隨著病程的延長，腦脊液蛋白才逐步增高。且例2和例3腦脊液細胞學表現亦不典型，因此難以及時確診。有個別報道結腦患者反復腦脊液檢查正常[12]。亦有文獻報道，在一些結腦患者發病早期，其腦脊液檢查并不具有特異性，與病毒性腦膜炎、化膿性腦膜炎無法準確鑒別，此時需要反復多次動態觀察腦脊液變化[8，13-14]。另有報道，結腦腦脊液細胞學檢查以混合細胞反應為主，其次為淋巴細胞反應，病毒性腦膜炎以淋巴細胞反應為主，化膿性腦膜炎以多形粒細胞反應為主，以腦脊液混合細胞反應診斷結腦的準確率高達83.78%[15-16]。因為結核桿菌侵入人體后通常寄生在單核巨噬細胞上，在繁殖復制過程中會出現混合細胞反應，一般持續2周左右，隨病程的延長，單核細胞比例及嗜中性粒細胞比例降低，淋巴細胞比例上升，故腦脊液混合細胞反應可作為結腦診斷的有效手段。

2.2.4喹諾酮類藥物抗感染治療干擾了疾病的發展過程：本文例2在確診前先后2次應用喹諾酮類藥物抗感染治療，該類藥物對結核菌有效，盡管未完全對癥，但是也在一定程度上干擾了疾病的自然發展過程，增加了診斷的難度，雖然可暫時性改善病情，但是對本病診治及預后產生了重大的影響[17-18]。

2.2.5初步結核感染相關檢查無陽性發現：本文3例皮膚結核菌素試驗陰性或弱陽性，胸部影像未發現肺結核，不支持結核病診斷。皮膚結核菌素試驗陽性是結核感染的標志，但皮膚結核菌素試驗陰性不能排除結核感染，免疫功能低下人群亦可能造成皮膚結核菌素試驗假陰性結果。有研究表明，皮膚結核菌素試驗陰性是重癥結核病的危險因素，建議對于存在免疫功能低下危險因素的人群使用皮膚結核菌素試驗篩查結核感染時，對陰性者需考慮重癥結核病的可能[19]。結腦屬于重癥結核，此時患者免疫功能低下，可以出現皮膚結核菌素試驗陰性結果而導致誤診[11]。

2.3防范誤診措施 ①臨床醫生應加強對結腦的學習，提高對該病的認識。②對于不明原因發熱患者，無論有無神經系統受累臨床表現，均應常規行腰椎穿刺檢查。③對腦脊液改變不典型者，應動態觀察腦脊液變化。④對發熱伴嘔吐原因不明者、發熱伴煩躁原因不明者均應行腰椎穿刺檢查。⑤當臨床高度懷疑結腦時，可給予診斷性抗結核治療，一旦開始診斷性抗結核治療，建議完成足夠療程[20]。文獻報道,凡有以下情況亦應高度懷疑結腦，需及時反復行腰椎穿刺檢查明確診斷：發熱1周以上伴困倦無欲狀者，不明原因嗜睡或哭鬧、失眠等腦部癥狀者，出現不明原因神經定位癥狀者，癲癇樣抽搐伴發熱者，持續2周以上的不明原因頭痛者，神經系統外有活動性結核者[21]。