兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)生殖細(xì)胞腫瘤的診斷與治療策略

王俊華 張玉琪

中樞神經(jīng)系統(tǒng)生殖細(xì)胞腫瘤(central nervous system germ cell tumors，CNS GCTs)在東亞地區(qū)的發(fā)病率明顯高于歐美地區(qū)，占所有兒童腦腫瘤的11%～15%[1-4]。其診斷和治療方法根據(jù)不同臨床表現(xiàn)、腫瘤標(biāo)志物水平、病理學(xué)分型、影像學(xué)特點(diǎn)而有所不同。放療是CNS GCTs綜合治療的重要組成部分，但放療對于兒童患者存在遠(yuǎn)期副作用，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量；尤其對于年齡較小的患者，遠(yuǎn)期副作用更加明顯，包括認(rèn)知下降、生長發(fā)育遲緩、內(nèi)分泌功能紊亂和不孕不育等。因此，臨床應(yīng)早期診斷，早期治療，降低治療強(qiáng)度，特別是盡量減少放療的劑量和體積，以盡可能降低晚期后遺癥的發(fā)生風(fēng)險，同時保持或進(jìn)一步提高CNS GCTs患者的生存率。

一、生殖細(xì)胞腫瘤分類

生殖細(xì)胞腫瘤的分類較為復(fù)雜，按照WHO病理類型分型可分為： ①生殖細(xì)胞瘤； ②非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞腫瘤(non-germinomatous germ cell tumor，NGGCT)，包括胚胎癌、內(nèi)胚竇瘤(卵黃囊瘤)、絨毛膜上皮癌、畸胎瘤(成熟性畸胎瘤、未成熟畸胎瘤、畸胎瘤惡變)、混合性生殖細(xì)胞腫瘤[5]。

按照患者預(yù)后可分為： ①預(yù)后良好病理亞型：如生殖細(xì)胞瘤和成熟畸胎瘤； ②預(yù)后中等病理亞型：如合體滋養(yǎng)細(xì)胞成分的生殖細(xì)胞瘤、未成熟畸胎瘤、畸胎瘤惡變、以生殖細(xì)胞瘤或畸胎瘤為主要成分的混合性生殖細(xì)胞腫瘤； ③預(yù)后不良病理亞型：如絨毛膜上皮癌、卵黃囊瘤/內(nèi)胚竇瘤、胚胎癌和以上述三種成分為主的混合性生殖細(xì)胞腫瘤[6,7]。

按照腫瘤標(biāo)記物檢查結(jié)果可分為： ①非分泌型生殖細(xì)胞腫瘤(生殖細(xì)胞瘤和成熟畸胎瘤)：腦脊液或血清中AFP、β-HCG均為陰性； ②分泌型生殖細(xì)胞腫瘤：腦脊液或血清中AFP和(或)β-HCG水平高于正常值。

二、早期診斷要點(diǎn)

早期診斷是制定CNS GCTs治療方案的關(guān)鍵。目前主要依據(jù)患者臨床特點(diǎn)、影像學(xué)表現(xiàn)及腫瘤標(biāo)記物特點(diǎn)進(jìn)行初步診斷[7,8]。

(一)臨床特點(diǎn)

1. 好發(fā)部位：CNS GCTs主要好發(fā)于松果體區(qū)和鞍區(qū)，第三好發(fā)部位為基底節(jié)區(qū)。有5%～10%的患者同時存在松果體區(qū)和鞍區(qū)雙發(fā)病灶，這類腫瘤通常是生殖細(xì)胞瘤[9,10]。

2. 發(fā)生部位存在性別差異：松果體區(qū)、基底節(jié)及丘腦GCTs以男性多見，鞍區(qū)GCTs以女性多見。

3. 臨床癥狀：鞍區(qū)CNS GCTs常以多飲、多尿?yàn)槭装l(fā)癥狀，可伴內(nèi)分泌失調(diào)和(或)視力、視野障礙；松果體區(qū)CNS GCTs可出現(xiàn)Parinaud綜合征、性早熟等；基底節(jié)區(qū)CNS GCTs主要表現(xiàn)為進(jìn)行性輕度偏癱，少數(shù)患者可伴智力減退和性早熟。

(二)影像學(xué)特點(diǎn)

不同病理類型患者的影像學(xué)表現(xiàn)有相似之處，也有各自的特征性表現(xiàn)[11-14]。

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1. 鞍區(qū)生殖細(xì)胞瘤：CT圖像常為等高密度影，質(zhì)地均勻，增強(qiáng)MR呈均勻強(qiáng)化。垂體柄增粗是早期鞍區(qū)生殖細(xì)胞瘤的特征性影像學(xué)表現(xiàn)，神經(jīng)垂體T1WI高信號消失是鞍區(qū)生殖細(xì)胞瘤的另一特征性影像學(xué)表現(xiàn)。

2. 松果體區(qū)生殖細(xì)胞瘤：其MR的特點(diǎn)與鞍區(qū)生殖細(xì)胞瘤類似，CT圖像顯示腫瘤邊緣有規(guī)整的圓形鈣化點(diǎn)，是此部位生殖細(xì)胞瘤的特征性表現(xiàn)。

3. 基底節(jié)區(qū)生殖細(xì)胞瘤：早期常表現(xiàn)為T1及增強(qiáng)像無明顯改變，T2像有散在點(diǎn)狀高信號，無占位效應(yīng)，以同側(cè)外側(cè)裂區(qū)大腦皮層萎縮及同側(cè)側(cè)裂池增寬為典型特征。

4. 播散性生殖細(xì)胞瘤：病灶同時存在于鞍區(qū)和松果體區(qū)兩個部位，或可見沿側(cè)腦室和第三腦室播散的病灶。

5. 畸胎瘤或以畸胎瘤為主要成分的混合生殖細(xì)胞腫瘤：CT平掃提示腫塊多呈囊實(shí)性包塊,呈分葉狀或結(jié)節(jié)狀，可含鈣化(或骨化)灶、囊液與脂肪；MR常表現(xiàn)為腫塊為多房囊性，邊界清，增強(qiáng)掃描可見腫塊不均勻強(qiáng)化。絨癌常血運(yùn)豐富，瘤內(nèi)常見壞死出血。其余類型NGGCTs的CT或MR檢查無明顯特征性表現(xiàn)。

(三)腫瘤標(biāo)記物特點(diǎn)

絨毛膜上皮細(xì)胞癌分泌β-HCG的量常大于10 000 IU/L，卵黃囊瘤/內(nèi)胚竇瘤分泌AFP的量常大于1 000 μg/L，胚胎癌可分泌AFP和β-HCG，未成熟畸胎瘤也可分泌AFP[7]。

(四)診斷要點(diǎn)

生殖細(xì)胞瘤可通過以下途徑診斷[7,8,15]： ①立體定向穿刺活檢或內(nèi)鏡下獲取組織活檢； ②通過試驗(yàn)性化療或放療，以明確診斷或排除診斷； ③通過手術(shù)獲取組織標(biāo)本進(jìn)行病理學(xué)檢查。

三、治療策略

參考2018年國際癌癥研究所兒童治療編委會發(fā)布的《兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)生殖細(xì)胞腫瘤的治療指南》以及國內(nèi)外多個醫(yī)學(xué)中心研究結(jié)果，提出以下治療策略[7,16-20]。

(一)生殖細(xì)胞瘤的治療

顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤無須手術(shù)，行放療和化療即可達(dá)到治愈。對于局限的生殖細(xì)胞瘤，可實(shí)施局部+全腦室放療；對于播散性生殖細(xì)胞瘤，可行局部+全腦全脊髓放療。通常正規(guī)化療安全有效，可以減少放療的劑量；對于3歲以下患者，可通過化療推遲初始放療的年齡。

(二)非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞腫瘤的治療

1. 對于腫瘤標(biāo)記物陰性患者應(yīng)首選手術(shù)全切腫瘤，獲取病理結(jié)果后再制定后續(xù)治療方案。

2. 對于腫瘤標(biāo)記物陽性患者，如影像學(xué)表現(xiàn)以腫瘤囊性為主，或呈多囊性變，提示畸胎瘤的可能性大，化療敏感性較差，可直接手術(shù)切除腫瘤；如因腫瘤體積巨大或腫瘤卒中引起腦疝或意識障礙，則需急診手術(shù)減壓，術(shù)后根據(jù)病理結(jié)果制定后續(xù)治療方案。除上述情況外，對于分泌型GCTs均建議先行誘導(dǎo)化療，化療后復(fù)查腫瘤標(biāo)記物水平并行影像學(xué)檢查；如化療后腫瘤無反應(yīng)或繼續(xù)生長、重復(fù)化療周期后腫瘤體積縮小不明顯、出現(xiàn)新的急性癥狀或相關(guān)影像學(xué)改變(如瘤內(nèi)出血)，應(yīng)考慮手術(shù)治療；手術(shù)后根據(jù)病理結(jié)果、腫瘤切除程度及術(shù)后腫瘤標(biāo)志物水平?jīng)Q定是否行下一步輔助治療。如化療后病灶消失，則繼續(xù)化療4～6個周期后行進(jìn)一步放療，以降低腫瘤復(fù)發(fā)率。

當(dāng)組織學(xué)診斷與血清和(或)腦脊液腫瘤標(biāo)記物結(jié)果不一致時，應(yīng)依據(jù)組織學(xué)惡性度最高和預(yù)后最差的類型制定治療方案。相反，如果組織學(xué)診斷顯示NGGCTs成分，盡管AFP和(或)β-hCG水平正常，患者仍應(yīng)按照NGGCTs而非單純生殖細(xì)胞瘤來進(jìn)行治療。

3. 對于不含有惡變成分的成熟和未成熟畸胎瘤，手術(shù)完全切除是治療的關(guān)鍵。生長性畸胎瘤綜合征患者(是一種不斷增大的孤立性腫瘤，患者AFP/β-hCG水平正?；蚪档?，外科手術(shù)證實(shí)腫瘤完全由成熟畸胎瘤構(gòu)成)在化療或放療期間(或放療化療后不久)，如果出現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物恢復(fù)正常但腫瘤仍不斷增大情況，則手術(shù)切除是唯一的治愈性措施，這些病變對化療和放療沒有反應(yīng)，可有效避免患者因誤診為腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展，而接受強(qiáng)度更高的治療。

4. 化療方案:主要是以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，常用化療藥物包括順鉑、卡鉑、博來霉素、依托泊苷、替尼泊苷、異環(huán)磷酰胺、環(huán)磷酰胺、長春新堿等。

5. 放療方案： ①18～24 Gy全腦室照射(whole-ventricle irradiation,WVI)+瘤床40～54 Gy； ②18～36 Gy全腦全脊髓照射(craniospinal irradiation,CSI)+54 Gy瘤床； ③40～54 Gy瘤床局部照射。

(三)復(fù)發(fā)性生殖細(xì)胞腫瘤的治療

對于復(fù)發(fā)性生殖細(xì)胞腫瘤中未接受放療的患者，化療后可再次獲得緩解，緩解后行放療(CSI+局部加強(qiáng))；對于已接受過CSI者，可考慮行自體干細(xì)胞救援下超大劑量化療。對于NGGCTs復(fù)發(fā)的患者，如病灶局限可考慮再次手術(shù)切除腫瘤，術(shù)后繼續(xù)化療，降低復(fù)發(fā)率。對于復(fù)發(fā)時腫瘤已播散轉(zhuǎn)移的患者可行自體干細(xì)胞救援下超大劑量化療或姑息性治療。

四、隨訪

大多數(shù)兒童生殖細(xì)胞腫瘤治療效果好，可以獲得長期生存，定期隨訪、及時干預(yù)非常重要。如出現(xiàn)復(fù)發(fā)，應(yīng)及時治療。治療和隨訪期間要重點(diǎn)監(jiān)測血清腫瘤標(biāo)志物水平，定期復(fù)查頭部及全脊髓增強(qiáng)MRI。

綜上，由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)生殖細(xì)胞腫瘤成分復(fù)雜，發(fā)病部位特殊，治療方案及治療結(jié)果多樣，需要在多學(xué)科評估的基礎(chǔ)上，由各學(xué)科共同參與制定診療方案。對患者進(jìn)行全面評估、早期診斷、正規(guī)治療，可提高兒童原發(fā)CNS GCTs的生存率，改善患者生存質(zhì)量。