2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的研究近況

陳瑞仁，胡天赤

福建中醫藥大學附屬廈門中醫院內分泌科，福建廈門361000

現代社會物質生活程度的提高改變了人們的飲食結構和生活方式，由此導致2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝（T2DM合并NAFLD）的患病群體逐漸年輕化，患病率逐年上升。在2型糖尿病的患者群體中，非酒精性脂肪肝的發病率顯著升高，達65%～70%，同時2型糖尿病加速非酒精性脂肪肝的病情進展，使其逐漸發展成為非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化、肝細胞瘤等[1-3]。而非酒精性脂肪肝也會反作用于2型糖尿病，加重胰島素抵抗，使2型糖尿病患者糖脂代謝更加紊亂，心血管疾病以及糖尿病微血管病變的發生率增加[4]。T2DM合并NAFLD可歸納在中醫學的“消渴”“肥氣”“積聚”等范疇。多因飲食不節，或嗜食肥膏厚味，或饑飽失調，損傷脾胃，聚濕成痰，痰濁停滯肝絡，或情志失和，怒傷肝，思傷脾，久則及腎，氣機不暢，氣滯血瘀，痰瘀阻絡所致。近些年來，中西醫對T2DM合并NAFLD的研究取得新的進展，現系統對其發病機制、病因病機、臨床治療等方面進行梳理、歸納，以期為臨床工作者提供一定的參考及借鑒意義。

1 現代醫學對T2DM合并NAFLD的認識

1.1 發病機制

近年來，對T2DM合并NAFLD發病機制的探究可以歸納為以下幾個方面：①內質網應激（ERS）：當發生NAFLD時，去折疊蛋白反應（UPR）會激活，產生ERS的標志物—內質網分子伴侶葡萄糖調節蛋白78（GRP78），參與糖類、蛋白質、脂肪的合成[5]。②AMP激活的蛋白激酶（AMPK）：AMPK的激活會明顯使乙酰輔酶A羧化酶（ACC）失活，從而減少脂肪酸合成酶（FAS）的合成，以抑制脂肪酸的合成，調節脂質代謝[6]。③C1q腫瘤壞死因子相關蛋白（CTRP3）：CTRP3既可以增強胰島素的敏感性，降低血糖，又可以抑制脂肪變性和炎性反應，調節脂質，對T2DM合并NAFLD有較好的預測性，同時也是治療T2DM合并NAFLD的重要靶點[7]。④胰島素樣生長因子-1（IGF-1）：在T2DM合并NAFLD中，胰島素樣生長因子結合蛋白-1（IGFBP-1）的表達異常增高，IGF-1水平不斷下降[8]。⑤胎球蛋白A（fetuin-A）：fetuin-A可由胰腺β細胞分泌，通過介導β細胞當中游離脂肪酸的脂質毒性和促進巨噬細胞中促炎性細胞因子的釋放，破壞β細胞，從而減少胰島素的分泌以及導致脂質代謝紊亂[9]。⑥成纖維細胞生長因子（FGF21）：患者處在胰島素抵抗的狀態下，FGF21因子水平會增高，FGF21因子水平與NAFLD呈正相關關系[10]。

1.2 臨床治療

1.2.1 飲食干預 王曉寧[11]觀察在非酒精脂肪肝合并2型糖尿病患者中應用飲食干預的臨床療效。將非酒精脂肪肝合并2型糖尿病患者98例，隨機分成兩組，對照組（常規飲食3個月）49例和觀察組（飲食干預3個月）49例，測定空腹血糖、FACT-G評分等，結果顯示，干預后，觀察組脂肪肝程度明顯較對照組輕，空腹血糖水平明顯較對照組低，FACT-G評分明顯較對照組高（P＜0.05）。可知對T2DM合并NAFLD患者應用飲食干預效果明顯，能幫助其控制血糖與血脂，提高其生活質量。

1.2.2 運動干預 王國珍等[12]觀察醫院-社區-家庭聯盟模式間歇有氧運動干預對2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者糖脂代謝和肝功能改善的效果。將2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者112例，隨機分為兩組，對照組（常規間歇有氧運動干預12周）56例和聯盟干預組（醫院-社區-家庭聯盟模式間歇有氧運動干預12周）56例，測定運動依從性、血糖指標、體質指數(BMI)、肝功能指標、脂質代謝指標和胰島素抵抗指標，結果顯示，干預后，聯盟干預組運動依從率（83.9%）高于對照組（66.1%）（P＜0.05）；聯盟干預組BMI低于對照組（P＜0.05）；聯盟干預組肝功、血脂、胰島素抵抗指數水平均低于對照組（P＜0.05）。可知醫院-社區-家庭聯盟模式間歇有氧運動干預在T2DM合并NAFLD患者中應用效果良好,患者具有較高的運動依從性,而且能夠有效減輕患者體質量，改善肝功能、脂質代謝和胰島素抵抗。

1.2.3 健康教育 李建平[13]觀察同伴教育對2型糖尿病合并慢性非酒精性脂肪肝患者肝功能、血糖控制及自我管理行為的影響。將2型糖尿病合并慢性非酒精性脂肪肝患者106例分成對照組（常規教育6個月）51例和觀察組（常規教育聯合同伴教育6個月）55例，測定健康知識掌握情況、肝功能改善和血糖控制情況及自我管理行為情況，結果顯示，教育后，觀察組健康知識掌握程度、血糖及肝功能改善情況及SDSCA評分均明顯高于對照組（P＜0.05）。可知同伴教育有利于提高T2DM合并慢性NAFLD患者健康知識掌握水平和自我行為管理能力水平，并促進患者血糖控制、肝功能改善。

1.2.4 藥物治療 目前治療T2DM合并NAFLD的藥物主要包括降糖藥（如噻唑烷二酮類、GLP-1受體激動劑、DPP-4抑制劑、SGLT-4抑制劑、二甲雙胍等）、調脂藥（如阿托伐他汀、非諾貝特等）、保肝藥（如雙環醇、多烯磷脂酰膽堿、谷胱甘肽等）。

劉兵[14]觀察吡格列酮對脂肪肝伴2型糖尿病患者的臨床療效，并評價其對肝功能以及代謝指標的影響。將脂肪肝伴2型糖尿病患者96例，根據治療方法不同將其分為兩組，對照組（在常規治療基礎上聯合格列美脲片治療）48例與試驗組（在常規治療基礎上聯合吡格列酮治療）48例，測定血糖指標、相關代謝指標和肝功能，結果顯示，治療后,試驗組患者的空腹血糖、餐后2 h血糖均明顯低于對照組（P＜0.05)；治療后，試驗組患者低密度脂蛋白膽固醇、胰島素抵抗指數均優于對照組（P＜0.05）。

吳超飛等[15]觀察阿托伐他汀聯合吡格列酮對脂肪肝合并2型糖尿病患者糖脂代謝水平的影響。將脂肪肝合并2型糖尿病患者72例，隨機分成兩組，A組（在B組基礎上加吡格列酮治療）36例和B組（阿托伐他汀聯合二甲雙胍治療）36例，測定有效率和糖脂代謝指標，結果顯示，A組治療總有效率（94.44%）高于B組（72.22%）（P＜0.05）；治療后A組糖脂代謝指標均較B組低（P＜0.05）。

丁燕萍等[16]觀察多烯磷脂酰膽堿聯合二甲雙胍治療2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者的臨床療效。將2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者84例，隨機分為對照組（二甲雙胍緩釋片治療12周）和治療組（二甲雙胍緩釋片聯合多烯磷脂酰膽堿治療12周）兩組，測定有效率、肝臟彈性等，結果顯示，治療組治療后總有效率高于對照組（P＜0.05）。

2 中醫學對T2DM合并NAFLD的認識

2.1 防治原則

董柳等[17]認為對T2DM合并NAFLD的防治原則應從“大處著眼，小處著手”，不僅要及早防治、扭轉病勢，也要主動出擊、截斷防變，并提出“消膏轉濁消異脂、辛開苦降暢氣機、苦酸制甜降血糖、活血通絡早介入”四項治法治則，從“治未病”的角度探討了T2DM合并NAFLD的診療思路。

2.2 舌脈特征

郭豐年等[18]研究發現，T2DM合并NAFLD患者舌質以暗紅舌分布比例最多，占45.78%，其次分別為紅舌（23.49%）、淡紅舌（13.86%）、淡暗舌（13.25%）、紫暗舌（3.16%）；舌苔以白膩苔表現最多，達31.93%，其次分別為薄白苔（20.48%）、薄黃苔（16.27%）、黃膩苔（13.25%）、白厚苔（9.04%）、白苔（4.82%）、白厚膩苔（1.81%）、黃厚苔（1.81%）、黃苔（0.60%）；脈象以弦滑脈出現頻率最多，占18.67%，其他為弦脈（18.07%）、細脈（15.66%）、沉細脈（12.05%）、弦細脈（9.04%）、沉脈（6.63%）、滑脈（5.42%）、細滑脈（3.61%）、弦數脈（3.01%）、沉滑脈（2.41%）、沉細數脈（2.41%）、緩脈（1.81%）、細滑脈（1.20%）。結果表明T2DM合并NAFLD以痰濕、瘀熱為主要病理表現。

2.3 辨證論治

2.3.1 脾虛濕蘊 周惟強[19]以健脾升陽、滲利濕氣為主要治則，采用健脾祛濕方加減（雞內金、薏苡仁、茯苓、炒山楂、蒼術、荷葉）治療T2DM合并NAFLD，對比用吡格列酮治療的對照組，結果表明健脾祛濕方加減既可以降低患者的糖脂代謝水平，也可以對肝臟功能起一定程度的保護作用。

2.3.2 肝郁脾虛 鄒慧等[20]認為T2DM合并NAFLD的主要病位在肝脾，肝郁脾虛是其主要病機。隨機將60例患者分成兩組，治療組30例在糖尿病原治療基礎上加服復方葛根芩連湯（生白術、葛根、紅花、黃連、地龍、太子參、陳皮、半夏、竹茹、黃芩）治療，并與加服非諾貝特治療的30例對照觀察，結果顯示，治療組治療后的血糖、血脂、肝臟B超分級、中醫證候評分均優于對照組（P＜0.05）。

2.3.3 肝實肺虛 吳珊珊等[21]認為T2DM合并NAFLD的病機特點為“肝實、肺虛”，對應患者“肝大、肺小”的臟器特點，臨床治療選用朝醫清肺瀉肝湯，藥物包含葛根、藁本、黃芩、白芷、萊菔子、大黃、升麻、桔梗，并與應用二甲雙胍和多烯磷酸酰膽堿治療的對照組進行比較，結果證實其不僅可以更好地改善患者的血糖、血脂，而且對患者的肝功能、肝臟脂肪含量也有明顯的改善效果。

2.3.4 肝腎不足 張衛星等[22]認為T2DM合并NAFLD的病機為肝腎不足，痰瘀阻滯，以延壽丹加減（制首烏、女貞子、懷牛膝、忍冬藤、澤瀉、炒杜仲、桑枝、決明子、墨旱蓮、桑葚、炒山楂、丹參、菟絲子等）補益肝腎、祛痰化瘀，研究結果表明，對照組總有效率（71.4%）低于加服延壽丹加減的治療組（90.0%）（P＜0.05）。

2.3.5 濕熱內蘊 張永敏[23]認為濕熱內蘊是T2DM合并NAFLD最常見的病機，故以醒脾湯（黃芪、山楂、天花粉、蒼術、澤瀉、厚樸、蘆根、茯苓等）清熱除濕健脾，臨床研究結果表明，醒脾湯可以有效改進患者的血糖和血脂情況。

2.3.6 痰瘀互結 李超等[24]提出T2DM合并NAFLD的病理機制大多數為氣滯血瘀或痰瘀互結，主張采用活血散瘀、化痰消積的治療方法，自擬中藥組方（赤芍、地龍、僵蠶、茯苓、半夏、陳皮、枳實、海藻、醋柴胡、生山楂、丹參、決明子）治療，其治療有效率達到96.97%，對患者血脂、血糖的改善效果十分明顯。

2.3.7 氣陰兩虛 劉懷珍等[25]教授認為氣陰兩虛，痰瘀內阻是T2DM合并NAFLD的主要病機，病位主要在肝脾，久病及腎，以氣陰兩虛為本，痰、濕、熱、瘀為標。治法當以益氣養陰為主，輔以活血化瘀、祛痰泄濁，自擬復方葛根芩連湯（葛根、黃連、姜半夏、姜竹茹、川芎、黃芩、太子參、橘皮、紅花、地龍），該方臨床療效顯著。

2.4 中成藥治療

李海峰等[26]用肝爽顆粒（黨參、醋柴胡、枳殼、炒白術、丹參、夏枯草、鱉甲、白芍、當歸、茯苓、虎杖、桃仁）治療T2DM合并NAFLD，發現肝爽顆粒既可以降低血脂，修復肝損傷，又可以減輕胰島素抵抗，使血糖下降。李慧卿[27]研究顯示，血脂康膠囊可以使患者的肝實質點狀高回聲消失，肝內管腔結構更明顯，恢復正常的肝深部組織反射以及肝腎對比度。康學東等[28]發現在原治療方案基礎上加用化濁顆粒（黃連、山楂、丹參、黃柏、雞內金、枳殼），可以顯著提高治療的總有效率。

2.5 外治法

盧穎[29]探討在原降糖方案基礎上聯合針刺豐隆、陰陵泉、足三里、天樞、中脘治療T2DM合并NAFLD的作用，結果表明針刺療法能有效減輕體質量及肝脂肪含量，并輔助降低血糖，且安全性較高。何東盈等[30]在基礎降糖的同時加用穴位電針治療，發現電針治療既可以糾正糖脂代謝紊亂，又可以保護肝臟和胰島功能。孔令鳳[31]用山楂降脂方聯合耳壓法治療T2DM合并NAFLD，結果顯示該方法的療效顯著，且無不良反應及毒副作用。

綜上所述，雖然如今現代醫學和中醫學在治療T2DM合并NAFLD上取得了一定的進展，但是在發病機制上的研究還需要進一步深入。目前中醫學對T2DM合并NAFLD的疾病命名、病因病機、辨證分型尚不統一，療效評價標準也尚未一致，同時也缺乏大樣本、多中心、前瞻性的臨床研究，中藥對T2DM合并NAFLD的作用環節和靶點的研究也較少。因此，今后應當利用先進的醫療技術以及嚴謹的科研設計，進行大規模的臨床觀察、實驗研究，制定中醫切合臨床實際的理法方藥，明確中藥對T2DM合并NAFLD的作用機制，從而使其更加客觀化、標準化，為中醫治療T2DM合并NAFLD的療效及安全性提供更為可信的證據。