亞臨床甲狀腺功能減退發(fā)病機(jī)制和診療的研究進(jìn)展

周岳，吳錦丹

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院 南京市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科,南京 210000)

亞臨床甲狀腺功能減退是一種臨床常見的內(nèi)分泌性疾病，是由于機(jī)體甲狀腺激素合成障礙、甲狀腺激素分泌不足以及甲狀腺激素引起的拮抗進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體代謝失衡的一類綜合征。亞臨床甲狀腺功能減退是甲狀腺功能減退的早期臨床階段，患者血清中促甲狀腺素(thyroid-stimulating hormone，TSH)水平高于4.5 mU/L，而游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)水平正常，并無典型的臨床表現(xiàn)[1-3]。亞臨床甲狀腺功能減退的機(jī)制目前仍不明確。一項調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，男性亞臨床甲狀腺功能減退患病率約為3%，女性約為5%，且發(fā)病率與年齡呈正相關(guān)[4]。研究發(fā)現(xiàn)，60歲以上的女性人群中亞臨床甲狀腺功能減退的患病率約為20%，且男女患病率接近[5]。另外，大約有80%的亞臨床甲狀腺功能減退患者能夠檢測到抗甲狀腺抗體，其中約75%的患者血清TSH<10 mU/L。但目前有關(guān)甲狀腺功能減退的臨床診斷、藥物治療尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。現(xiàn)就亞臨床甲狀腺功能減退的發(fā)病機(jī)制和診治進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 亞臨床甲狀腺功能減退的病因及機(jī)制

亞臨床甲狀腺功能減退的病因復(fù)雜，可由多種疾病因素導(dǎo)致甲狀腺激素合成障礙，并最終誘發(fā)甲狀腺功能減退，其主要分為甲狀腺功能減退(甲狀腺)以及其他極少見的病因性甲狀腺功能減退[6]。慢性淋巴細(xì)胞甲狀腺炎是甲狀腺性甲狀腺功能減退患者中最常見的一種病理表現(xiàn)。根據(jù)患者是否患有腫大型甲狀腺，甲狀腺功能減退病因可以大致分為甲狀腺未腫大型和甲狀腺腫大型。甲狀腺功能減退的發(fā)病原因可以歸為4類：①自身免疫性疾病，由于自身個體差異導(dǎo)致的免疫性甲狀腺疾病；②甲狀腺損傷，因手術(shù)中采用放射性碘治療、切除手術(shù)等誘發(fā)的甲狀腺功能損傷；③碘過量，人體碘攝入過量可以引發(fā)甲狀腺炎，導(dǎo)致潛在的甲狀腺功能損傷；④臨床藥物治療，硫脲類、咪唑類等能夠引起甲狀腺功能減退[7-10]。因此，應(yīng)積極明確亞臨床甲狀腺功能減退患者的病因，并進(jìn)行科學(xué)、有效的診斷。

2 亞臨床甲狀腺功能減退的診斷

2.1實驗診斷標(biāo)準(zhǔn) 伴隨人們生活環(huán)境的變化以及現(xiàn)代科技檢測水平的提高，亞臨床甲狀腺功能減退的發(fā)病率、檢出率呈增高趨勢。亞臨床甲狀腺功能減退的臨床診斷依據(jù)為患者血清TSH>4.5 mU/L，F(xiàn)T4或游離三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)水平正常，未有相關(guān)特異性的臨床表現(xiàn)[11]。因此，臨床上通常以TSH和FT3水平反映患者是否患有亞臨床甲狀腺功能減退。其診斷主要包括3個方面：①血清中FT4和FT3保持在正常值范圍內(nèi)，血清中TSH伴有輕度或中重度升高，即TSH>4.5 mU/L；②血清中抗甲狀腺素抗體升高；③血脂異常，總膽固醇和低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)水平顯著升高以及心血管血流學(xué)的改變等[12-15]。臨床上血清TSH>4.5 mU/L并伴有上述臨床指征即可被診斷為亞臨床甲狀腺功能減退。

2.2排除診斷標(biāo)準(zhǔn) TSH對甲狀腺疾病診斷的敏感性和特異性較高，是臨床上診斷亞臨床甲狀腺功能減退的重要指標(biāo)[16]。但是需要排除其他原因引起的血清TSH升高：①被檢測者自身抗體可以引起血清中TSH測定的假陽性率升高；②低水平的三碘甲狀腺原氨酸(triiodothyronine，T3)綜合征恢復(fù)期血清TSH可以增高5～20 mU/L，其機(jī)制可能是機(jī)體的一種應(yīng)激調(diào)整反應(yīng)；③腎功能不全，研究表明大約有10.5%的終末期慢性腎病患者伴有TSH的異常升高，其主要原因可能是TSH清除減緩，大量碘劑的攝入等[17]；④外部環(huán)境因素，長時間暴露于寒冷的條件下，可以導(dǎo)致血清中TSH水平升高；⑤體內(nèi)激素缺乏，既往臨床資料表明糖皮質(zhì)激素缺乏可導(dǎo)致TSH水平輕度升高[18-19]。另外，在臨床上亞臨床甲狀腺功能減退患者診斷時應(yīng)特別注意伴有引起甲狀腺激素升高的疾病，如精神性疾病、碘缺乏、原發(fā)性甲狀腺激素低下以及腎上腺皮質(zhì)功能不全等[20]。既往研究發(fā)現(xiàn)，25%～50%的亞臨床甲狀腺功能減退患者生活中常伴有疲勞感[21]。但目前僅依據(jù)血清TSH水平診斷較為單一，導(dǎo)致亞臨床甲狀腺功能減退患者的檢出率較低，漏診率較高。因此，彩色多普勒超聲檢測可以有效提高亞臨床甲狀腺功能減退的檢出率。

3 亞臨床甲狀腺功能減退的臨床治療

3.1亞臨床甲狀腺功能減退的治療原則 亞臨床甲狀腺功能減退具有潛在的危害，主要可發(fā)展為臨床型甲狀腺減退以及血脂紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致缺血性心臟病。亞臨床甲狀腺功能減退患者臨床治療的替代療法存在一定爭議。研究證實，亞臨床甲狀腺功能減退患者常伴有高總膽固醇血癥以及血清LDL水平升高，通過有效的甲狀腺激素治療能夠顯著降低總膽固醇和LDL水平[20]。因此，有學(xué)者認(rèn)為藥物治療能夠改善亞臨床甲狀腺功能減退患者心血管系統(tǒng)病變，并最終防止心血管疾病的發(fā)生發(fā)展[18-20]。然而，有研究發(fā)現(xiàn)亞臨床甲狀腺功能減退患者使用藥物治療后健康狀況無明顯改善，反而會引起明顯的臨床不良反應(yīng)[21]。基于以往研究的不同結(jié)論，目前有關(guān)亞臨床甲狀腺功能減退的治療方案也存在一定差異。其治療原則主要歸為3類：①甲狀腺自身抗體陽性相關(guān)治療；②血清TSH>10 mU/L患者的治療；③伴有高膽固醇血癥患者的相關(guān)治療。國內(nèi)外專家建議采用左甲狀腺素鈉替代治療，其主要通過降低患者血脂水平、改善心臟功能，減少動脈粥樣硬化的發(fā)生進(jìn)而保護(hù)患者生命健康[22]。有文獻(xiàn)報道顯示，左甲狀腺素鈉替代治療是減少心血管疾病發(fā)生以及阻止亞臨床甲狀腺功能減退發(fā)展為臨床型甲狀腺功能減退的有效方式，特別是對于老年患者作用尤為顯著[23]。研究發(fā)現(xiàn)，左甲狀腺素鈉替代治療能夠顯著降低亞臨床甲狀腺功能減退患者血清中總膽固醇和LDL水平，改善血管內(nèi)皮功能，其作用機(jī)制與促進(jìn)血清中FT4密切相關(guān)[22]。

研究表明，左甲狀腺素鈉的替代療法效果顯著，在治療過程中需要每隔4～6個月檢測一次患者血清中TSH水平，以調(diào)整左甲狀腺素鈉的給藥劑量，防止左甲狀腺素鈉治療過程中誘發(fā)甲狀腺功能亢進(jìn)[24]。血清中TSH水平為5～10 mU/L時是否應(yīng)用藥物治療需依據(jù)以下情況判斷：①年輕并伴有甲狀腺相對偏大且存在自身免疫性抗體的患者需要進(jìn)行治療；②有吸煙史的患者根據(jù)自身體質(zhì)進(jìn)行相應(yīng)治療；③患者存在精神失常不考慮藥物治療；④兒童、青少年以及不育的婦女需要進(jìn)行相應(yīng)治療[25]。

3.2亞臨床甲狀腺功能減退的藥物治療

3.2.1補(bǔ)充碘劑治療 碘是機(jī)體甲狀腺合成甲狀腺激素所必需的一種微量元素，其參與調(diào)節(jié)甲狀腺的生長與分泌功能，對維持甲狀腺功能具有重要意義。既往研究證實，甲狀腺國際組織認(rèn)為正常人群足量碘攝入為100～200 μg/L[26-27]。既往研究顯示，伴隨碘攝入量的降低，甲狀腺功能減退和亞臨床減退的發(fā)生率呈明顯升高趨勢，甲狀腺疾病進(jìn)展程度與機(jī)體碘劑的攝入量多呈現(xiàn)“U”形，表明碘攝入量過多或過少均可誘發(fā)甲狀腺激素合成減少[27]。由于特殊疾病引起的碘缺乏導(dǎo)致的亞臨床甲狀腺功能減退，可以通過補(bǔ)充碘劑方式達(dá)到補(bǔ)充甲狀腺激素的目的；另外，碘攝入量缺乏或嚴(yán)重不足會導(dǎo)致碘的有機(jī)化過程受阻進(jìn)而誘發(fā)甲狀球蛋白功能失衡，從而引起甲狀腺激素的合成和分泌失衡，并最終通過反饋性引起亞臨床甲狀腺功能減退患者TSH分泌增加[28]。碘劑攝入量過多可以引起和加重亞臨床甲狀腺功能減退的進(jìn)展程度，因此，在臨床補(bǔ)充碘劑治療時要嚴(yán)格把控患者碘攝入量。

3.2.2左甲狀腺素鈉治療 左甲狀腺素鈉替代療法是目前臨床上亞臨床甲狀腺功能減退患者的首選藥物。研究表明，左甲狀腺素鈉能夠通過有效降低亞臨床甲狀腺功能減退患者的血清TSH水平，增強(qiáng)妊娠期母體的甲狀腺功能[29]。另外，左甲狀腺素鈉能夠促進(jìn)亞臨床甲狀腺功能減退患者FT3、FT4、TSH、LDL、總膽固醇趨于正常，改善患者臨床癥狀[30]。此外，左甲狀腺素鈉也能通過降低亞臨床甲狀腺功能減退患者血脂水平，改善血管內(nèi)皮損傷情況。以上研究均表明，左甲狀腺素鈉在亞臨床甲狀腺功能減退患者中治療效果良好。因此，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于亞臨床甲狀腺功能減退的治療目標(biāo)基本達(dá)成共識：TSH>10.0 mU/L的患者給予左甲狀腺素鈉替代治療可使TSH恢復(fù)正常；對于患者血清TSH為4.0～10.0 mU/L者不建議給予左甲狀腺素鈉治療，定期檢測TSH的變化，但是對于特殊患者可以在嚴(yán)密監(jiān)測TSH下試用左甲狀腺素鈉。臨床研究證實，血清TSH>10.0 mU/L的亞臨床甲狀腺功能減退患者采用左甲狀腺激素替代治療能夠極大地提高患者的生活質(zhì)量，而對于血清TSH為4.5～10.0 mU/L的患者是否采用臨床藥物治療仍存在爭議，部分學(xué)者認(rèn)為藥物治療獲益較少，大部分亞臨床甲狀腺功能患者可以自愈[31]。

3.2.3甲狀腺素片治療 甲狀腺素片是一種含有T3和T4的混合物。甲狀腺素片是一種動物甲狀腺的干制劑，主要特點是甲狀腺激素含量不穩(wěn)定以及T3含量過高。因此，臨床上甲狀腺素片極少用于亞臨床甲狀腺功能減退患者的治療。但有臨床前期研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺素片能夠有效降低妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退患者不良事件的發(fā)生率，改善甲狀腺功能[32]。另有研究顯示，已經(jīng)使用T4治療的亞臨床甲狀腺功能減退并伴有不適應(yīng)癥狀的老年患者，采用T3聯(lián)合T4治療能夠有效降低TSH水平，改善甲狀腺功能[33]。在亞臨床甲狀腺功能減退患者中，T3聯(lián)合T4治療能夠有效降低患者抑郁反應(yīng)，其機(jī)制可能與調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)釋放相關(guān)[34]。

3.2.4中醫(yī)藥治療 近年來隨著對亞臨床甲狀腺功能減退危害認(rèn)識的深入，中醫(yī)藥在體質(zhì)干預(yù)、臨床癥狀改善和治療方面取得顯著療效。研究顯示，右歸丸、溫腎方、開郁湯等在治療亞臨床甲狀腺功能減退患者中具有不同的療效[35]。臨床研究顯示，右歸丸可以明顯改善亞臨床甲狀腺功能減退患者臨床癥狀，降低TSH水平，改善血脂代謝失衡及伴有心功能損傷的心力衰竭患者心慌、呼吸困難等[36]。另外，與單純補(bǔ)充甲狀腺激素治療相比，采用溫腎補(bǔ)陽法能夠有效改善亞臨床甲狀腺功能減退患者甲狀腺激素水平，提高總有效率[37]。右歸丸來源于《景岳全書》，本書原方記載其主治“元陽不足,先天氣衰，以致命門火衰”或“寒下焦，而水邪浮腫”或“陽衰無子”證候。右歸丸主要藥效成分中肉桂、鹿角膠等溫補(bǔ)腎陽，杜仲等滋陰益腎，當(dāng)歸補(bǔ)血養(yǎng)肝，以上組分共具溫陽益腎、填補(bǔ)精血以培補(bǔ)腎中元陽之效。溫腎方具有補(bǔ)腎健脾，溫腎健脾之功效。溫腎方能夠通過調(diào)控大鼠心肌中膠原蛋白的表達(dá)，從而引起心肌結(jié)構(gòu)和功能的改變，最終改善大鼠心功能損傷[38]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，與左甲狀腺素鈉相比，溫腎方能夠顯著提高心肌組織中T3水平，改善心肌組織中甲狀腺素受體基因表達(dá)，從而發(fā)揮心臟保護(hù)作用[39]。與西藥左甲狀腺素鈉、中藥溫腎方單一治療相比，溫腎方聯(lián)合左甲狀腺素鈉治療臨床療效更佳[40]。中藥開郁湯能夠降低亞臨床甲狀腺功能減退患者的TSH水平，從而調(diào)控免疫系統(tǒng)功能，并最終改善患者體質(zhì)[41]。此外，真武湯在亞臨床甲狀腺功能減退患者治療中也發(fā)揮一定的臨床療效。“真武湯”出自《傷寒論》，主治太陽病之汗后陽虛以及少陰病之陽虛水泛，其主要功效為溫補(bǔ)心腎、溫陽利水等。研究證實，加味真武湯能夠有效改善伴亞臨床甲狀腺功能減退的老年性慢性心力衰竭患者的心功能以及甲狀腺功能，減輕甲狀腺激素代謝紊亂[42]。以上研究證實，中醫(yī)藥右歸丸、溫腎方、開郁湯、加味真武湯等可以通過補(bǔ)益脾腎，調(diào)節(jié)免疫和甲狀腺激素水平等方式改善患者的臨床癥狀。

4 小 結(jié)

亞臨床甲狀腺功能減退能夠誘發(fā)多種疾病，其主要機(jī)制可能與血清TSH水平密切相關(guān)。隨著臨床研究的不斷深入，血清中TSH以及甲狀腺激素在亞臨床甲狀腺功能減退中的作用機(jī)制也將得到科學(xué)的解釋，以上研究對該病的預(yù)防和治療具有重要作用。但目前臨床上對于亞臨床甲狀腺功能減退患者的臨床診治標(biāo)準(zhǔn)、轉(zhuǎn)歸以及是否需要替代治療仍存在一定爭議。因此，針對亞臨床甲狀腺功能減退患者的臨床診斷與治療仍需要更深入的研究，以期尋找合理、科學(xué)、有效的診治方式。